2014 Fiscal Year Annual Research Report
視床下部オレキシンを標的とした情動と糖代謝の連動的制御による糖尿病治療法の開発
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24390056
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
笹岡 利安 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (00272906)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
恒枝 宏史 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 准教授 (20332661)
和田 努 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 講師 (00419334)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | オレキシン / インスリン抵抗性 / 日内リズム / ストレス / うつ / 不眠 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
情動の変化が糖代謝に及ぼす影響を明らかにするため、睡眠と覚醒を司り情動系と中枢性糖代謝に重要な視床下部ペプチドオレキシンによる耐糖能異常の改善効果を検討した。オレキシンのC57BL/6Jマウスへの脳室内投与は、まず、オレキシン2型受容体と交感神経系を介して肝の糖産生を亢進させて血糖値を上昇させた。その後、オレキシン1型受容体と副交感神経を介して肝糖産生を抑制して血糖値を低下させる二相性の血糖制御を行うことを明らかにした。そこで、2型糖尿病モデルマウスdb/dbのオレキシンmRNA発現は低下していたことから、概日リズムに応じたオレキシンの投与が耐糖能に及ぼす影響を調べた。db/dbマウスの活動期(暗期)におけるオレキシンの脳室内投与は、肝糖新生酵素PEPCKとG6Paseの発現を抑制して肝糖産生を抑制することで血糖値を効果的に低下させた。その際、血中インスリン値や体重には変化を認めなかった。一方で、db/dbマウスの休息期(明期)でのオレキシン投与では、投与3連日後に軽度の血糖低下を認めたのみであり、その効果は限定的であった。また、1日量としては同等量のオレキシンを注入ポンプを用いて持続的に脳室内投与しても高血糖の改善効果は認められなかった。次に、オレキシン系の抑制がdb/dbマウスの耐糖能に及ぼす影響を検討した。db/dbマウスの休息期(明期)にオレキシン受容体の特異的阻害剤スボレキサントを投与すると、3週間後の血糖負荷試験(GTT)による耐糖能は著明に改善した。しかし、活動期(暗期)の投与では逆に耐糖能の悪化を認めた。以上より、概日リズムに応じたオレキシン系の活性化や不活化は、不眠やうつなどの情動系の変化を考慮した新規糖尿病治療としての開発が期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成26年度科学研究費助成事業交付申請書において記載した平成26年度の研究実施計画に従い、本年度は(1)オレキシン日内リズムの破綻した2型糖尿病マウスdb/dbに対するオレキシンの治療効果の時間薬理学的解析を行った。その結果、概日リズムに合致して、オレキシンをdb/dbマウスの活動期(暗期)に投与すると効果的な血糖改善効果を発揮するが、休息期(明期)の投与や持続投与では血糖値の改善は顕著でないことを明らかにした。また、オレキシンを休息期(明期)に阻害しても血糖改善効果を認め、逆に活動期に阻害すると耐糖能は悪化する知見を得た。次に、(2)ドパミン受容体の欠損が糖代謝に及ぼす影響の解析として、ニコチンの活動期(暗期)慢性投与は血糖値を改善することから、本効果へのオレキシンとドパミン系の関与を調べた。オレキシン欠損マウスとドパミン1型,2型受容体欠損マウスを用いた解析により、ニコチンによる血糖改善効果はオレキシン系を介するが、報酬系を担うドパミン系は関与しないとの知見を得た。本成績は、覚醒時にオレキシン系を活性化し睡眠時に不活化することにより、ストレス/うつや不眠を考慮した2型糖尿病治療の時間療法の開発に繋がる知見と考えられる。以上より、平成26年度に計画した研究実施計画をおおむね順調に遂行して研究を進展させることができた。本研究成果をもとに、情動と糖代謝の連動的制御による新規糖尿病治療法の開発に向けて更に研究を推進することが可能となった。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成26年度にうつ/ストレスなどの情動と糖代謝異常の効果的な改善に向けて、オレキシンの日内リズムが破綻した2型糖尿病マウスdb/dbに対するオレキシンの時間薬理学的治療効果を実証できたため、平成27年度は概日リズムに合致したオレキシンの活性化や不活化が血糖値を改善するメカニズムの解析を推進する。オレキシンが肝の糖新生を制御することで糖代謝に影響を及ぼすことから、その際の脂質代謝の変化を解析することで、オレキシンが概日リズムに応じて肝エネルギー代謝に及ぼす影響を解明する。また、平成27年度はオレキシンの脂肪組織への影響を解析する。中枢性のエネルギー代謝制御機構として、褐色脂肪や白色脂肪組織での代謝制御は重要なことから、オレキシンの中枢投与における脂肪組織への影響を脂肪の肥大化と慢性炎症に着目して検討することで、肝-脂肪の臓器連関によるオレキシンの糖代謝制御機構を明らかにする。これらの研究を積極的に推進することで、視床下部ペプチドオレキシンを標的とした情動と糖代謝の連動的制御による効果的な新規糖尿病治療法の開発をめざす予定である。
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| Causes of Carryover |
直接経費次年度使用額が生じた理由に関しては、平成26年度の研究目的をおおむね順調に達成でき、次年度以後の経費のために努力して節約して研究を実施できたため、平成27年度の研究で合わせて使用する。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
概日リズムに合致した視床下部オレキシンによる2型糖尿病の血糖改善効果のメカニズムの解析研究の実施に際して、多額の実験動物の購入と飼育費が必要となるために、本経費への主な使用を計画している。平成27年度の補助事業に必要な経費と合わせて使用する予定である。物品費における消耗品の明細は、動物購入・飼育費、遺伝子解析試薬、蛋白解析試薬、組織学的解析費、細胞培養費、投与薬物費、一般試薬である。
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[Journal Article] Hypothalamic orexin prevents hepatic insulin resistance via daily bidirectional regulation of autonomic nervous system in mice.2015
Author(s)
Tsuneki H, Tokai E, Nakamura Y, Takahashi K, Fujita M, Asaoka T, Kon K, Anzawa Y, Wada T, Takasaki I, Kimura K, Inoue H, Yanagisawa M, Sakurai T, Sasaoka T.
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Journal Title
Diabetes
Volume: 64
Pages: 459-470
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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