2013 Fiscal Year Annual Research Report
エンドセリン受容体結合蛋白質によるシグナルソーム形成を介した２型糖尿病発症機序
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24390059
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
三輪 聡一 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40157706)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | エンドセリン受容体 / エンドセリン-1 / 骨格筋 / Gタンパク質共役型受容体キナーゼ2 / インスリン |
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| Research Abstract |
ヒト骨格筋において，エンドセリン-1 (ET-1) は，インスリンの糖代謝促進作用を抑制することによって，インスリン抵抗性や2型糖尿病の発症・進展に関与することが報告されている。しかしながら，その詳細なメカニズムは不明である。本研究では，ラット骨格筋細胞を用いて，ET-1によるインスリン・シグナルの抑制性制御機構について検討した。
ラット骨格筋細胞において，ヒト骨格筋細胞と同様に，エンドセリンA型受容体及びエンドセリンB型受容体のmRNA発現が検出された。ラット骨格筋細胞において，インスリンは，濃度依存的かつ持続的なAkt (308番目のトレオニン残基・473番目のセリン残基) のリン酸化を引き起こした。インスリンによるAktのリン酸化は，PI3キナーゼ阻害薬によって完全に消失した。インスリンによるAktの持続的なリン酸化は，ET-1の後処理によって抑制され，このET-1の抑制作用は，選択的Gq/11タンパク質阻害薬及び選択的エンドセリンA型受容体遮断薬によって解除された。さらに，ET-1によるインスリン・シグナルの抑制は，内在性に発現するGタンパク質共役型受容体キナーゼ2 (GRK2) の機能を阻害するGRK2-ctを過剰発現させることによって解除された。また，ET-1刺激によって，GRK2とAktの相互作用が増強した。
これらの知見から，骨格筋細胞において，ET-1によるエンドセリンA型受容体の活性化は，インスリンによって誘発されるPI3キナーゼを介したAktのリン酸化をGRK2依存性に抑制することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Endothelin-1 activates extracellular signal-regulated kinases 1/2 via transactivation of platelet-derived growth factor receptor in rat L6 myoblasts.2014
Author(s)
Harada T, Horinouchi T, Higa T, Hoshi A, Higashi T, Terada K, Mai Y, Nepal P, Horiguchi M, Hatate C, Miwa S.
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Journal Title
Life Sci.
Volume: 104
Pages: 24-31
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of stable cytotoxic factors in the gas phase extract of cigarette smoke and pharmacological characterization of their cytotoxicity.2013
Author(s)
Noya Y, Seki K, Asano H, Mai Y, Horinouchi T, Higashi T, Terada K, Hatate C, Hoshi A, Nepal P, Horiguchi M, Kuge Y, Miwa S.
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Journal Title
Toxicology
Volume: 314
Pages: 1-10
DOI
Peer Reviewed
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