2012 Fiscal Year Annual Research Report
自己免疫を抑制するリンパ組織微小環境成立の分子機構
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24390071
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
秋山 泰身 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (50327665)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 自己免疫 / T細胞 / 転写因子 / 胸腺 / サイトカイン |
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| Research Abstract |
自己免疫を抑制するために個体は複数の機構を持つ。その分子機構解明は免疫学のみならず癌の発症など基礎医学一般における重要な課題である。胸腺は、自己抗原に応答するT細胞の除去、そして末梢組織で自己免疫反応を抑制するT細胞の分化誘導により、自己免疫疾患の発症抑制に寄与する。免疫応答を抑制するFoxp3陽性制御性T細胞(以下制御性T細胞)は、自己免疫疾患の治療などへ応用が期待されている。ところが制御性T細胞が分化する際に必要な"環境"形成の分子基盤について不明な点が多く、その解明は制御性T細胞を人為的に分化誘導する方法を開発する上で急務の課題である。本年度までにTNFレセプターファミリーのRANKとCD40が協調的に機能することで、胸腺内の制御性T細胞の分化を制御すること検証するために、RANK/CD402重欠損マウスを作成した。これらのマウスでは、胸腺髄質上皮細胞が大きく減少するのみならず、胸腺内制御性T細胞が約1/4まで減少していた。さらに成体CD40欠損マウスにRANKL中和抗体を投与したところ、RANK/CD40欠損マウスと同様に髄質上皮細胞の減少と胸腺内制御性T細胞の減少が確認できた。すなわちRANKによる胸腺内制御性T細胞の分化誘導機構は、成体マウスでも機能している可能性が高い。さらにBalb/c背景のRANK/CD40マウスの胸腺細胞をヌードマウスに移植したところ、肝臓、肺、顎下腺などの臓器に炎症性細胞浸潤が観察された。さらに移植ヌードマウスの血清中に自己抗体が検出できた。本年度に研究成果より、リンパ組織微小環境の機能と形成の分子基盤が明らかとなり、制御性T細胞の分化における役割と自己免疫の抑制における意義の解明が期待できる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
RANK/CD40の2重欠損マウスを利用し、胸腺ストローマ細胞あるいは造血幹細胞由来の細胞のいずれにRANKが必要なのか、決定する移植実験に関して技術的に側面により遅れを生じるとともに、胸腺内樹状細胞が胸腺内で極めて少数であるため、それらの分取の条件検討に予想以上の時間を要したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度で確定した実験条件に基づき、本年度、行う予定にしていた胸腺内RANK陽性細胞で発現する遺伝子の解析を行うとともに、そらの遺伝子と細胞の機能解析を推進する予定である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
昨年度、実験条件検討に時間を費やしたために、胸腺内RANK陽性細胞の遺伝子発現解析が遂行できなかったため、当該助成金が生じた。昨年度の検討に基づき、本年度の研究費と合わせて、細胞の分取および遺伝子発現の網羅的解析さらにそれらの解析をを行う予定である
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