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2012 Fiscal Year Annual Research Report

DNA複製開始制御における新規機構の解析

Research Project

Project/Area Number 24390072
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Research InstitutionHamamatsu University School of Medicine

Principal Investigator

丹伊田 浩行  浜松医科大学, 医学部, 准教授 (20336671)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
KeywordsDNA複製 / DNA損傷修復
Research Abstract

我々はDNA損傷修復の際に、dNTPs供給経路の律速酵素リボヌクレオチドレダクターゼ(RNR)が損傷部位に集積することを見出している(Genes Dev. 2010 24:333-338)。この損傷部位への局在にはヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT),Tip60に依存することを報告した。この発見に基づきDNA複製の際にもRNRが複製起点に局在し、dNTPsの局所的な供給を行う可能性について検討した。Tip60と同じMYST familyに属するHATであるHBO1は複製開始前複合体(pre-RC)のORCおよびCDTIと結合し、複製起点近傍のピストンをアセチル化してDNA複製のヘリカーゼと考えられるMCM複合体のローディングを促すことが報告されている(Genes Dev. 2008 22:2633-2638, Molecul ar Cell 2010 37:57-66)。このHBOIとRNRが複合体を形成しRNRが複製起点にリクルートされるか否かについて調べたところ、HBOlとRNRの間に結合は認められなかった。しかしながらHBO1はDNA損傷後にリン酸化されるHATであることを見出し、このリン酸化がチェックポイントにより制御されていることを検討した。ヒトHBO1には5カ所S/TQ配列が存在するがこのうちATM/ATR依存的にリン酸化される部位を特定した。この部位得意的リン酸化抗体を作成し検討したところ、HBO1はDNAダメージ後にこのS/TQ部位がリン酸化され複製起点から遊離することが明らかとなった。このためまだMCMヘリカーゼがローディングしていない複製起点におけるライセンシングを抑制し、損傷修復までDNA合成の開始を抑制する新規機構の存在を明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

新規機構の詳細の概要を明らかにしたため。

Strategy for Future Research Activity

HBO1に関する本研究遂行過程において、HBO1がヌクレオチド除去修復に関わっている可能性が示唆された。このためこの修復経路における分子機構を明らかにしたい。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

本研究課題が発展的に展開しているためこの研究を進めて行くための実験補助員を雇用する必要がある。これを確保し、実験を行うための試薬代に基金分を使用する予定。

  • Research Products

    (4 results)

All 2013 2012

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Involvement of ribonucleotide reductase-M1 in 5-fluorouracil induced DNA damage in esophageal cancer cell lines.2013

    • Author(s)
      AokiY, Niida H, et al.
    • Journal Title

      Int J Oncol.

      Volume: 42 Pages: 1951-1960

    • DOI

      10.3892/ijo.2013.1899.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Regulation of DNA replication licensing.2012

    • Author(s)
      丹伊田浩行、北川雅敏
    • Journal Title

      Curr Drug Targets.

      Volume: 13 Pages: 1588-1592

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ATM/ATR-dependent phosphorylation of HBOl suppresses pre-RC formation after DNA damage2012

    • Author(s)
      丹伊田浩行
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      福岡マリンメツセ
    • Year and Date
      2012-12-12
  • [Presentation] ATM/ATR-dependent phosphorylation of HBOl s required for HBO 1 dissociation from replication origin2012

    • Author(s)
      丹伊田浩行
    • Organizer
      第71回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      札幌ロイトン
    • Year and Date
      2012-09-19

URL: 

Published: 2014-07-16  

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