2012 Fiscal Year Annual Research Report
ストレス応答シグナルによる染色体安定性保持機構と癌におけるその破綻
| Project/Area Number |
24390079
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
武川 睦寛 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30322332)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
|
| Keywords | シグナル伝達 / 中心体 / ストレス応答 / p53 / SAPK |
|---|
| Research Abstract |
微小管重合中心を形成する中心体は、Gl期には1つであるがG2期までに複製されて2つになり、M期には紡錘体極として機能することで、娘細胞への染色体の均等分配に本質的な役割を果たしている。中心体数の異常は染色体の不均等分配を惹起し、発癌および癌の悪性化を招く原因となることが示されている。実際に癌細胞では、DNA損傷などの様々なストレス刺激に応答して、中心体の過剰複製が起こることが報告されており、中心体数の異常が染色体不安定性や癌の臨床的予後と相関することも明らかにされている。一方、正常細胞においては、中心体数は厳密に制御されており、ストレス環境下でも中心体の複製異常は起こらないが、その分子機構に関してはこれまでほとんど知見が無い。
本研究において我々は、ストレス刺激に応答して活性化される2つの細胞内シグナル伝達システム、即ちストレス応答MAPキナーゼ経路とp53経路が協調して中心体複製の鍵分子であるPolo-likekinase(PLK)の活性を調節しており、ストレス環境下での中心体複製制御と染色体安定性の保持に重要な役割を果たしていることを見出した。さらに癌細胞で高率に観察されるp53およびMKK4(ストレス応答MAPキナーゼ経路のMAPKK)の遺伝子変異によって、中心体複製調節機構が破綻し、ストレス刺激に応じて中心体の過剰複製と染色体の倍数体異常が惹起されることを明らかにした。MKK4の遺伝子変異は、発癌プロセスに重要な意義を持つdriver mutationであることが報告されているが、その発癌抑制機構に関しては明らかにされていない。我々は、MKK4がストレス環境下でp53と協調して機能し、中心体の過剰複製と染色体不安定性を防御する新たなタイプの癌抑制遺伝子であることを明らかにした。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
研究開始当初の目標であった3つの項目、即ち、1)ストレス応答融PK経路によるPLK;活性制御機構の解明、2)p38/JNK経路とPLK経路による細胞機能制御機構の解明、および3)p38/JNK経路とPLK経路のクロストーク異常による染色体不安定性と発癌機構の解明、に関してそれぞれ研究を進め、既に目標をほぼ達成して、論文発表するに至った(Nature Commun. in press)。さらに、研究開始当初には予期していなかった複数の新たな知見が得られており、今後さらに研究が進むものと期待される。
|
| Strategy for Future Research Activity |
これまでに得られた知見を基に研究をさらに発展させ、ストレス応答MAPK経路による染色体安定性保持機構を詳細に解明する。また、中心体複製制御の基本原理とストレス環境下におけるその制御を分子レベルで明らかにする。
|
| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
翻訳後修飾された蛋白質に対する特異抗体の作成や、マイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析が来年度に持ち越された為、当該助成金が生じた。次年度中に抗体作製や、遺伝子発現解析を終了する予定である。
|
Research Products
(27 results)
