2014 Fiscal Year Annual Research Report
ストレス応答シグナルによる染色体安定性保持機構と癌におけるその破綻
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24390079
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
武川 睦寛 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30322332)
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2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 中心体 / MAPキナーゼ / p38 / JNK / p53 / MKK4 / ストレス応答 / がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
微小管重合中心を形成する中心体は、S期に複製されて倍加し、M期には紡錘体を形成する2つの極として機能する事で、娘細胞への染色体の均等分配に本質的な役割を果たしている。中心体数の異常は染色体の不均等分配を惹起し、発癌および癌の悪性化を招く原因となることが示されている。実際に癌細胞では、DNA損傷などの様々なストレス刺激に応答して、中心体の過剰複製が起こることが報告されており、中心体数の異常が染色体不安定性を惹起して癌の臨床的予後と相関することも明らかにされている。一方、正常細胞においては、中心体数は厳密に制御されており、ストレス環境下でも中心体の複製異常は起こらないが、その分子機構に関してはこれまでほとんど知見が無い。
本研究において我々は、ストレス刺激に応答して活性化される2つの細胞内シグナル伝達システム、即ちストレス応答MAPキナーゼ経路とp53経路が協調して中心体複製の鍵分子であるPLK4の活性を調節しており、ストレス環境下での中心体複製制御と染色体安定性の保持に重要な役割を果たしていることを見出した。さらに癌細胞で高率に観察されるp53およびMKK4の遺伝子変異によって、中心体複製調節機構が破綻し、ストレス刺激に応じて中心体の過剰複製と染色体の倍数体異常が惹起されることを明らかにした。MKK4の遺伝子変異は、発癌プロセスに重要なdriver mutationであることが報告されているが、その発癌抑制機構に関しては明らかにされていない。我々は、MKK4がストレス環境下でp53と協調して機能し、中心体の過剰複製と染色体不安定性を防御する新たなタイプの癌抑制遺伝子であることを明らかにした。また、ストレス応答MAPK経路が中心体の複製を阻害するメカニズムに関しても研究を展開し、p38/JNKによってリン酸化される新規中心体局在分子を複数同定する事に成功した。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(16 results)
