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2012 Fiscal Year Annual Research Report

細胞死に伴う炎症制御機構の基盤的研究

Research Project

Project/Area Number 24390100
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

中野 裕康  順天堂大学, 医学部, 准教授 (70276476)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywordsc-FLIP / アポトーシス / ネクロプトーシス / 腸炎 / 肝炎 / TNFa
Research Abstract

c-FLIP(cellular FLICE-inhibitory protein)はカスパーゼ8に相同性を有し、カスパーゼ8に会合することでアポトーシスを抑制する分子である。c-FLIPの全身的な遺伝子欠損マウスは胎生10.5日に致死となるために、これまで生体の恒常性維持における役割は十分には解明されていなかった。我々は腸上皮細胞や肝細胞で特異的c-FLIPを欠損したマウスを樹立したところ、いずれのマウスも出生後2日以内に致死となることが判明した。c-FLIPを欠損した腸上皮細胞や肝細胞はアポトーシスだけではなく、計画的なネクローシス(ネクロプトーシス)も亢進していることが判明した。TNFR1欠損マウスと腸上皮特異的c-FLIP欠損マウスを交配したところ、致死的な表現型は部分的にブロックされたことから、TNFシグナルが致死的な腸炎の発症には関与していることが示された。一方で、TNFR1欠損マウスと肝細胞特異的なc-FLIP欠損マウスを交配しても、致死的な肝炎は抑制されなかったことから、肝細胞死の抑制にはTNFシグナルのブロックだけでは不十分である可能性が示された。さらにインターフェロン誘導性肝細胞特異的c-FLIPの解析から、c-FLIPはTNFα,TRAIL,FasLなどから誘導される細胞死から肝細胞を防御する上で必須の因子であることが判明した。以上よりc-FLIPは腸上皮細胞や肝細胞のアポトーシスおよび計画的なネクローシスを抑制し、腸管や肝臓などの組織の恒常性維持に必須の役割を果たしていることを明らかとなった(Piao et al,Science Signaling 2012).

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

腸上皮細胞や肝細胞特異的なc-FLIP欠損マウス、インターフェロン誘導性c-FLIP欠損マウスを樹立した。
またこれらの組織特異的c-FLIP欠損マウスは出生後早期に致死となることから、TNFR1欠損マウスとの交配も終了し、c-FHPの腸管および肝臓における役割を明らかにすることができた。さらに当初の予定より早くc-FLIPをX染色体ヘノックインさせたマウスを樹立することができた。

Strategy for Future Research Activity

c-FLIPをX染色体ヘノックインさせたマウスを樹立したところ、♂の個体は全個体が胎生致死となるが、♀は正常に発育したことから組織特異的c-FLIP欠損マウスと交配したが、c-FLIP欠損マウスの致死的な表現型をレスキューすることができなかった。c-FLLIPKIマウスで何故胎生致死となっているかを明らかにするために、ネクロプトーシスに必須の遺伝子であるRIPK3KOマウスとの交配で明らかにする。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

肝細胞でc-FLIPの発現を低下させたマウス(このマウスは出生後も正常に発育する)に肝炎を誘導した時のマイクロアレイ解析が終了していないことから、今後施行する予定である。

  • Research Products

    (17 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (9 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Hyperosmotic stress regulates the distribution and stability of myocardin-related transcription factor, a key modulator of the cytoskeleton2013

    • Author(s)
      Ly, et al
    • Journal Title

      Am J Physiol Cell Physiol

      Volume: 304 Pages: C115-127

    • DOI

      10.1152/ajpcell.00290.2012

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Factor 5 is an Essential Mediator of Ischemic Brain Infarction2013

    • Author(s)
      Wang, et al
    • Journal Title

      J Neurochem

      Volume: (印刷中)

    • DOI

      10.1111/jnc.12207

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Interleukin- 11 links oxidative stress and compensatory proliferation2012

    • Author(s)
      Nishina, et al
    • Journal Title

      Sci Signal

      Volume: 5 Pages: Ra5

    • DOI

      10.1126/scisignal.2002056

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] c-FLIP Maintains Tissue Homeostasis by Preventing Apoptosis and Programmed Necrosis2012

    • Author(s)
      Piao, et al
    • Journal Title

      Sci Signal

      Volume: 5 Pages: Ra93

    • DOI

      10.1126/scisignal.2003558

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reciprocal expression of MRTF-A and myocardin is crucial for pathological vascular remodelling in mice2012

    • Author(s)
      Minami, et al
    • Journal Title

      EMBO J

      Volume: 31 Pages: 4428-4440

    • DOI

      10.1038/emboj.2012.296

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Aberrant accumulation of interleukin-10-secreting neutrophils in TRAF2-deficient mice2012

    • Author(s)
      Piao, et al
    • Journal Title

      Immunol Cell Biol

      Volume: 90 Pages: 881-888

    • DOI

      10.1038/icb.2012.22

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy2012

    • Author(s)
      Klionsky, et al
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: 8 Pages: 445-554

    • DOI

      http://irs.ub.rug.nl/dbi/4fe984a402c9f

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] c-FLIP maintains tissue homeostasis by preventing apoptosis and necroptosis2012

    • Author(s)
      中野 裕康
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会・ワークショップ
    • Place of Presentation
      福岡マリンメッセ
    • Year and Date
      20121211-20121214
  • [Presentation] 親電子分子によるIL-11産生機構の解明2012

    • Author(s)
      仁科 隆史, 他
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会・ワークショップ
    • Place of Presentation
      福岡マリンメッセ
    • Year and Date
      20121211-20121214
  • [Presentation] c-FLIP maintains tissue homeostasis by preventing apoptosis and necroptosis2012

    • Author(s)
      朴 雪花, 他
    • Organizer
      第41回日本免疫学総会
    • Place of Presentation
      神戸交際会議場
    • Year and Date
      20121205-20121207
  • [Presentation] An essential Role for c-FLIP in maintaining homeostasis of the intestine and the liver by preventing apoptosis and programmed necrosis2012

    • Author(s)
      Xuehua Piao, et al
    • Organizer
      The 12th Biennial International Endotoxin & Innate Immunity Society (IEIIS) meeting
    • Place of Presentation
      Tokyo, Japan
    • Year and Date
      20121023-20121026
  • [Presentation] Interleukin 11 links Oxidative Stress and Compensatory Proliferation2012

    • Author(s)
      Takashi Nishina, et al
    • Organizer
      The 12th Biennial International Endotoxin & Innate Immunity Society (IEIIS) meeting
    • Place of Presentation
      Tokyo, Japan
    • Year and Date
      20121023-20121026
  • [Presentation] 酸化ストレスにより誘導されるIL-11が肝細胞の代償性増殖を誘導2012

    • Author(s)
      中野 裕康, 他
    • Organizer
      第19回肝細胞研究会・シンポジウム
    • Place of Presentation
      札幌医科大学臨床教育研究棟、札幌
    • Year and Date
      20120629-20120630
  • [Presentation] 酸化ストレスと組織修復を仲介する分子の同定2012

    • Author(s)
      仁科 隆史, 他
    • Organizer
      第19回肝細胞研究会・シンポジウム
    • Place of Presentation
      札幌医科大学臨床教育研究棟、札幌
    • Year and Date
      20120629-20120630
  • [Presentation] Interleukin 11 links Oxidative Stress and Compensatory Proliferation2012

    • Author(s)
      Hiroyasu Nakano
    • Organizer
      The 33rd NAITO Conference on Oxygen Biology : Hypoxia, Oxidative Stress and Diseases
    • Place of Presentation
      Sapporo, Japan
    • Year and Date
      20120626-20120629
  • [Presentation] Oxidative stress maintains tissue homeostasis by inducing compensatory proliferation2012

    • Author(s)
      Hiroyasu Nakano
    • Organizer
      International Symposium 2012 on Signaling Functions of Reactive OXygen Species
    • Place of Presentation
      Fukuoka, Japan(招待講演)
    • Year and Date
      2012-12-17
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/meneki/home.html

URL: 

Published: 2014-07-16  

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