2012 Fiscal Year Annual Research Report
神経保護・再生機能を有する生体内低分子量化合物による脳防御機構の解明
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24390139
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
赤池 昭紀 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久米 利明 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (10303843)
泉 安彦 京都大学, 薬学研究科, 助教 (60456837)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 薬理学 / 神経保護 / セロフェンド酸 |
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| Research Abstract |
1)Aβ毒性発現機序の検討
Aβ42の22-23位のアミノ酸残基にターン構造を有するコンホマー(毒性コンホマー)が、高い凝集能を有し、またPC12細胞に対して強力な細胞毒性を発現することが報告されたため、毒性コンホマーがアルツハイマー病の病態形成に重要な役割を担うことが推定される。しかしこれまで、毒性コンホマーのニューロンに対する毒性ならびにその作用機序については不明であった。Aβ42毒性コンホマーの性質を明らかにする目的で、22位のグルタミン酸残基をプロリン残基に置換することによりターン構造をとりやすくした変異体であるE22P-Aβ42を合成し、Wt-Aβ42との比較検討を行った。E22P-Aβ42は濃度依存的かつ時間依存的に神経毒性を誘発し、その作用はWt-Aβ42と比較して顕著に強いものであった。以上の結果より、Aβ42誘発神経毒性には毒性コンホマーの形成が重要であることが示される。
2)ニコチン性アセチルコリンの神経保護メカニズムの解析
グリア細胞のニコチン受容体シグナルの解析を行う目的で、培養アストロサイト・ミクログリアにおけるニコチン受容体に発現変化ならびに受容体機能の指標として細胞内へのカルシウム流入について検討を行った。培養アストロサイトならびに培養ミクログリアにはα7ニコチン受容体の発現がmRNAおよびタンパク質レベルで観察された。
さらにアストロサイトにおけるα7ニコチン受容体の機能について細胞内カルシウム濃度変化について検討したところ、ニコチン投与により細胞内カルシウム濃度上昇が観察された。しかし、アストロサイトにおける細胞内カルシウム濃度上昇の程度は小さく、かつゆっくりとしたものであり、ニューロンで観察されるものとは異なっていた。
アストロサイトにおけるニコチン受容体の長期刺激によるアップレギュレーションについて検討を行ったところ、アストロサイトにおいてはニコチンにより4日間処置してもアップレギュレーションは引き起こされなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
セロフェンド酸の神経保護作用機序の解明においては、Aβ毒性発現機序への抑制作用を検討する予定であったが、毒性発現機序の解析に時間がかかったため、現状では研究が進められていない。しかし、ニコチン性アセチルコリンの保護メカニズムに関して、グリア細胞での検討は予定通り進められた。本年度の遅れを来年度以降取り戻すように更なる検討を進める。
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| Strategy for Future Research Activity |
上述のとおり、少し研究計画よりも進行が遅れているのでより効率的に研究を進め、次年度中には予定通り進める予定である。特に、セロフェンド酸の定量法の確立ならびに結合タンパク質の同定には注力し、研究を遂行する予定である。さらに、神経突起伸長作用を有する化合物について検討をすすめる。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
セロフェンド酸の神経保護作用機序の解明に向けた研究において予定通りに進められなかったため、基金分において未使用額が生じた。未使用額については次年度において本検討を進める際の消耗品として主に使用する。さらに次年度に計画中のセロフェンド酸の定量法を確立する際に使用する予定である。
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[Journal Article] Glucocorticoids Decrease Astrocyte Numbers by Reducing Glucocorticoid Receptor Expression In Vitro and In Vivo.2012
Author(s)
Unemura, K., Kume, T., Kondo, M., Maeda, Y., Izumi, Y., and Akaike, A.
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Journal Title
J Pharmacol Sci.
Volume: 119
Pages: 30-39
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Isolation, identification, and biological evaluation of Nrf2-ARE activator from the leaves of green perilla (Perilla frutescens var. crispa f. viridis).2012
Author(s)
Izumi, Y., Matsumura, A., Wakita, S., Akagi, K., Fukuda, K., Kume, T., Irie, K., Takada-Takatori, Y., Sugimoto, H., Hashimoto, T., and Akaike, A.
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Journal Title
Free Radic Biol Med.
Volume: 53
Pages: 669-679
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Glycogen synthase kinase-3βactivation mediates rotenone-induced cytotoxicity with the involvement of microtubule destabilization.2012
Author(s)
Hongo, H,, Kihara, T., Kume, T., Izumi, Y., Niidome, T., Sugimoto, H., and Akaike, A.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 426
Pages: 94-99
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sox21 Promotes Hippocampal Adult Neurogenesis via the Transcriptional Repression of the Hes5 Gene.2012
Author(s)
Matsuda, S., Kuwako, KI., Okano, HJ., Tsutsumi, S., Aburatani, H., Saga, Y., Matsuzaki, Y., Akaike, A., Sugimoto, H., and Okano, H.
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Journal Title
J Neurosci.
Volume: 32
Pages: 12543-12557
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] In Vivo Brain Oxidative Stress Model Induced by Microinjection of Sodium Nitroprusside in Mice.2012
Author(s)
Nazari, QA., Mizuno, K., Kurae, T., Takada-Takatori, Y. , Izumi, Y., and Akaike, A
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Journal Title
J Pharmacol Sci.
Volume: 120
Pages: 105-111
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Toxicity in Rat Primary Neurons through the Cellular Oxidative Stress Induced by the Turn Formation at Positions 22 and 23 of Aβ42.2012
Author(s)
Izuo, N., Kume, T., Sato, M., Murakami, K., Irie, K., Izumi, Y.,
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Journal Title
ACS Chem Neurosci.
Volume: 3
Pages: 674-681
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] V-1によるアクチン重合促進を介したMAL/SRF依存的なチロシン水酸化酵素の新規発現制御機構2013
Author(s)
川畑伊知郎, 大宅史織, 来延新, 森田淳一, 田測明子, 津田正明, 一瀬宏, 加藤茂樹, 小林和人, 泉安彦, 久米利明, 赤池昭紀, 富岡佳久, 山国徹
Organizer
日本薬学会第133年会
Place of Presentation
パシフィコ横浜(神奈川県)
Year and Date
2013-03-28
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[Presentation] Live imaging of cerebrovascular dysfunction under hypoxic condition in zebrafish.2012
Author(s)
Sawahata, M., Kume, T., Taguchi, K., Iida, A., Sehara-Fujisawa, A., Izumi, Y. and Akaike, A.
Organizer
18th Japanese Medaka and Zebrafish Meeting, Kyoto, Japan.
Place of Presentation
芝蘭会館(京都府)
Year and Date
2012-09-22
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