2013 Fiscal Year Annual Research Report
神経保護・再生機能を有する生体内低分子量化合物による脳防御機構の解明
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24390139
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
赤池 昭紀 京都大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80135558)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久米 利明 京都大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (10303843)
泉 安彦 京都大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (60456837)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 薬理学 / 神経保護 / セロフェンド酸 |
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| Research Abstract |
1) アルツハイマー病（AD）の病態形成に重要であるAβ42は、様々な立体構造を有することが知られている。我々はこれまでに、Aβ42の22-23位においてターン構造を有する「毒性コンホマー」を同定した。さらに毒性コンホマーがAD患者の剖検脳においてその存在が確認され、ADの病態に関与する可能性が示唆されている。本年度は、Aβ42誘発神経毒性における、毒性コンホマーと酸化ストレスの関係について検討した。ターン構造を取りやすいE22P-Aβ42は、Wt-Aβ42と比較して細胞内ラジカルレベルの上昇を示したのに対した。ラジカル除去薬であるtroloxは、Wt-Aβ42ならびにE22P-Aβ42誘発神経毒性を抑制した。以上により、Aβ42の毒性コンホマーは酸化ストレスを誘導し、神経毒性発現に重要な役割を有することが示唆された。
2) 我々はこれまでにドネペジルがグルタミン酸誘発神経細胞死に対して保護作用を示し、その機序としてニコチン受容体およびPI3K-Akt経路が関与することを報告してきた。そこで本年度はドネペジルの神経保護作用の詳細なメカニズムを解明するため、glycogen synthase kinase-3β (GSK3β)の活性へのドネペジルの影響を検討した。ドネペジルはGSK-3βの9位のセリン残基のリン酸化を亢進し、GSK-3βを不活性化した。GSK-3β阻害薬はグルタミン酸神経毒性に対して保護作用を示した。ドネペジルはグルタミン酸により誘発されるGSK-3βの216位のチロシン残基のリン酸化を抑制し、その活性を抑えた。これによりドネペジルの神経保護作用にはGSK-3βの活性調節が関与することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度はAβ神経毒性の発現機序の解明については、研究が進行し酸化ストレスならびにAβの凝集が毒性発現に重要な役割を果たすことを明らかにした。これらの実験に注力したため、セロフェンド酸の神経保護作用機序の解明については、研究が進められていない。また、定量法についても検討は進めたが顕著な改善は得られなかった。しかし、ニコチン性アセチルコリンの神経保護メカニズムについてはGSK-3βの関与を明らかにした。本年度の遅れを来年度取り戻すようにさらなる検討を進める。
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| Strategy for Future Research Activity |
上述のとおり、研究計画より少し研究の進行が遅れているため、より効率よく研究を進め、当初の目的は達成する予定である。特にセロフェンド酸の定量法の確立ならびに突起伸長作用を有する化合物の同定についての研究を進める。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
セロフェンド酸の定量法の確立と結合タンパク質の同定の実験において遅れが生じており、それを用いた動物実験などが進んでおらず、基金分において未使用額が生じた。
未使用額については、次年度における動物購入費、消耗品として主に使用し、実験計画の遅れを取り戻すべく、検討を進める。
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Research Products
(34 results)
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[Journal Article] Potential protective effect of highly bioavailable curcumin on an oxidative stress model induced by microinjection of sodium nitroprusside in mice brain.2014
Author(s)
Nazari, QA., Takada-Takatori, Y., Hashimoto, T., Imaizumi, A., Izumi, Y., Akaike, A., Kume, T.
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Journal Title
Food Funct.
Volume: 5
Pages: 984-989
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Non-toxic conformer of amyloid β may suppress amyloid β-induced toxicity in rat primary neurons: implications for a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease.2013
Author(s)
Izuo, N., Murakami, K., Sato, M., Iwasaki, M., Izumi, Y., Shimizu, T., Akaike, A., Irie, K., and Kume, T.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 438
Pages: 1-5
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Neuroprotective effects of curcumin and highly bioavailable curcumin on oxidative stress induced by sodium nitroprusside in rat striatal cell culture.2013
Author(s)
Nazari, QA., Kume, T., Izuo, N., Takada-Takatori, Y., Imaizumi, A., Hashimoto, T., Izumi, Y., and Akaike, A.
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Journal Title
Biol Pharm Bull.
Volume: 36
Pages: 1356-1362
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Protective effect of serofendic acid, administered intravenously, on cerebral ischemia-reperfusion injury in rats.2013
Author(s)
Ioroi, T., Taguchi, K., Izumi, Y., Takada-Takatori, Y., Akaike, A., and Kume, T.
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Journal Title
Brain Res.
Volume: 1532
Pages: 99-105
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Staurosporine induces dopaminergic neurite outgrowth through AMP-activated protein kinase/mammalian target of rapamycin signaling pathway.2013
Author(s)
Wakita, S., Izumi, Y., Nakai, T., Adachi, K., Takada-Takatori, Y., Kume, T., and Akaike, A.
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Journal Title
Neuropharmacology
Volume: 77
Pages: 39-48
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] V-1によるアクチン重合依存的な黒質線条体ドパミン生合成酵素群の統合的新規発現制御機構2014
Author(s)
川畑伊知郎, 延新来,大宅史織, 森田淳一, 加藤茂樹,田渕明子, 福地守, 津田正明,大橋一正, 水野健作, 泉安彦, 久米利明, 赤池昭紀, 富岡佳久, 一瀬（鷲見） 千穂, 近藤一直, 一瀬宏, 小林和人, 山國徹
Organizer
第87回日本薬理学会年会
Place of Presentation
東北大学百周年記念会館川内萩ホール、仙台国際センター（仙台）
Year and Date
20140319-20140321
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[Presentation] Different effects of acetylcholinesterase inhibitors on the locomotor activity in zebrafish larvae.2013
Author(s)
Sawahata, M., Taguchi, K., Izumi, Y., Akaike, A. and Kume, T.
Organizer
19th Japanese Medaka and Zebrafish Meeting
Place of Presentation
Sendai City Information & Industry Plaza, AER building 5F Sendai, Japan
Year and Date
20130920-20130921
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