2013 Fiscal Year Annual Research Report
ＭＲＰ４遺伝子多型による利尿薬の副作用予測に関するゲノム薬理学的研究
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24390140
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
笹栗 俊之 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30261209)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松村 潔 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70285469)
高橋 富美 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50274436)
吉原 達也 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80419613)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 薬理ゲノム学 / 遺伝子多型 / 薬物トランスポーター / MRP4 / 高血圧 / 利尿薬 / 尿酸 / 副作用 |
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| Research Abstract |
尿細管に発現するトランスポーターMRP4は尿酸排泄に関与するが、MRP4の尿酸排泄能が利尿薬によって阻害されることが示されている。MRP4には遺伝子多型があり、日本人に多いE757K多型は活性を著しく低下させる。そこで、利尿薬による尿酸値上昇にこの多型が影響を及ぼすかどうかを臨床試験により調査している。
H24年度のパイロット試験で、4～8 mgのトリクロルメチアジド（TCMZ）単回投与が、E/E型とE/K型で血清尿酸値（sUA）上昇、尿酸クリアランス（CUA）低下をもたらすことがわかったため、H25年度は反復投与試験（本試験）を開始した。
E757K多型既知の日本人健康成人にTCMZ（4 mg）をDay 0から14日間連続経口投与した。Day -1～0、Day 6～7、Day 13～14に24時間蓄尿、Day -1、0、6、7、13、14にsUAの測定を行い、CUAを算出した。
中間解析の結果では、投薬前と比較して1週後および2週後のsUAは、E/E型とE/K型で有意に増加した。一方、K/K型では増加傾向はあったが有意な変化は示さなかった。1週後および2週後のCUAは、E/E型とE/K型で有意に低下した。一方、K/K型では低下傾向はあったが有意な変化を示さなかった。sUA、CUAとも、遺伝子多型間に統計学的有意差は認めなかった。
以上より、Eアレル保持者はTCMZ投与後にsUAが増加しやすい可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初は各遺伝子型を同人数（20人）ずつ被験者とする予定であったが、変異アレルの頻度が予想より低かったため、予定を変更して目標例数をE/E型30人、E/K型20人、K/K型10人とした。それでもK/K型を探すのに苦労しているが、それ以外の点では概ね予定どおり進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
H26年度も引き続き本試験を実施する。K/K型については目標例数に到達できない可能性があるが、H26年度に組み入れることができた範囲で解析を行う予定である。
なお、中間解析で得られた興味深い結果が最終解析でさらに明らかとなったら、次は高血圧症患者を対象とする臨床試験を計画する。また、分子メカニズムの詳細を解明するため基礎実験も行いたい。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
被験者の組み入れが予定より遅れたため。
H25年度内に終了できなかった試験をH26年度に継続して実施する。
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[Journal Article] Impact of antihypertensive medication adherence on blood pressure control in hypertension: the COMFORT study.2013
Author(s)
Matsumura K, Arima H, Tominaga M, Ohtsubo T, Sasaguri T, Fujii K, Fukuhara M, Uezono K, Morinaga Y, Ohta Y, Otonari T, Kawasaki J, Kato I, Tsuchihashi T,; The Comfort Investigators
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Journal Title
QJM
Volume: 106
Pages: 909-914
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genome-wide response to antihypertensive medication using home blood pressure measurements: a pilot study nested within the HOMED-BP study.2013
Author(s)
Kamide K, Asayama K, Katsuya T, Ohkubo T, Hirose T, Inoue R, Metoki H, Kikuya M, Obara T, Hanada H, Thijs L, Kuznetsova T, Noguchi Y,Sugimoto K, Ohishi M, Morimoto S, Nakahashi T, Takiuchi S, Ishimitsu T, Tsuchihashi T, Soma M, Higaki J, Matsuura H, Shinagawa T, Sasaguri T, et al.
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Journal Title
Pharmacogenomics
Volume: 13
Pages: 1709-1721
DOI
Peer Reviewed
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