2013 Fiscal Year Annual Research Report
Ｃ型肝炎におけるウイルスと炎症による肝発癌スパイラルのｍｉＲＮＡ解析による解明
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24390183
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
小池 和彦 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80240703)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森屋 恭爾 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00272550)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 肝癌 / 肝炎ウイルス / 遺伝子変異 |
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| Research Abstract |
HCV関連肝発癌モデルであるコア遺伝子Tgマウスを主に用いて研究を行なっている。本マウスではＣ型慢性肝炎患者肝臓と同じレベルのコア蛋白を肝臓で発現しており、組織学的な炎症不在の下に早期の肝脂肪化を経て肝細胞癌を発生する。この肝癌モデルマウスを用いて、①肝特異的activation-induced cytidine deaminase(AID)遺伝子発現マウスとのかけあわせ、②肝特異的AID遺伝子欠損（ノックアウト=KO）マウスとのかけあわせ、を行なって、肝発癌におけるウイルス因子との相互作用、相加・相乗作用について解析している。解析は、①酸化ストレス産生に対する両者の作用の解析、②microRNAを含む肝細胞遺伝子発現の包括的解析、③C型肝炎患者、HCVマウスモデルにおいて示してきた脂質代謝、糖代謝への影響の解析、④得られた解析データのＣ型慢性肝炎患者肝における確認である。H25年度は、HCVコア遺伝子発現マウスと肝特異的AID遺伝子KOマウスとの掛け合わせで得られたマウスstrain HCV-Tg/AID-/-の解析を行なった。HCV-Tg/AID+/+と比較して、20か月齢のHCV-Tg/AID-/-における肝発癌頻度には違いがなかった。HCV-Tg/AID+/+では、AID-/-マウスに比して肝組織所見がより強く、またサイトカイン発現も高度であった。また、AID遺伝子mRNAはマウス肝組織では発現が軽度であり、また肝実質細胞そのものでなく、非実質細胞（免疫細胞）で発現していた。HCV関連肝発癌においてAIDは直接的な役割を演じてはいないと考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肝特異的AID遺伝子欠損（ノックアウト=KO）マウスとのかけあわせについて、明確な結果が得られた。HCVコア蛋白による肝発癌において、AIDは重要な役割を果たしてはいないことが明らかとなったので、これを報告した（Nguyen T, Moriya K, Koike K, et al., Int Immunol 2014 Feb 25. [Epub ahead of print]）。C型肝炎関連肝発癌においてHCVによって誘発される、あるいはベースに発現しているレベル程度のAIDでは、肝発癌に寄与していないことが明らかとなった。肝特異的AID遺伝子発現マウスとのかけあわせで得られたダブル・トランスジェニックマウスの解析も進行しており、達成度はほぼ100％と考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
大きな変更はない。当初の予定通りに進めて行く。
肝特異的AID遺伝子発現マウスとのかけあわせで得られたダブル・トランスジェニックマウスの解析を進めて行く。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
コア遺伝子/AIDKOマウスの解析に時間を要したため、コア遺伝子/AIDダブルトランスジェニックマウスの解析が後回しとなっている(実験計画に遅れはない)。
次年度使用額と合わせて平成26年度研究費を使用して、一気にコア遺伝子/AIDダブルトランスジェニックマウスの解析を進める予定である。
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[Journal Article] Activation-induced cytidine deaminase is dispensable for virus-mediated liver and skin tumor development in mouse models.2014
Author(s)
Nguyen T, Xu J, Chikuma S, Hiai H, Kinoshita K, Moriya K, Koike K, Marcuzzi GP, Pfister H, Honjo T, Kobayashi M.
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Journal Title
Int Immunol
Volume: 26
Pages: 397-406
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] High ubiquitous mitochondrial creatine kinase expression in hepatocellular carcinoma denotes a poor prognosis with highly malignant potential2014
Author(s)
Uranbileg B, Enooku K, Soroida Y, Ohkawa R, Kudo Y, Nakagawa H, Tateishi R, Yoshida H, Shinzawa S, Moriya K, Ohtomo N, Nishikawa T, Inoue Y, Tomiya T, Kojima S, Matsuura T, Koike K, Yatomi Y, Ikeda H
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Journal Title
Int J Cancer
Volume: 134
Pages: 2189-2198
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Loss of liver E-cadherin induces sclerosing cholangitis and promotes carcinogenesis2014
Author(s)
Nakagawa H, Hikiba Y, Hirata Y, Font-Burgada J, Sakamoto K, Hayakawa Y, Taniguchi K, Umemura A, Kinoshita H, Sakitani K, Nishikawa Y, Hirano K, Ikenoue T, Ijichi H, Dhar D, Shibata W, Akanuma M, Koike K, Karin M, Maeda S
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A
Volume: 111
Pages: 1090-1095
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Fluvastatin Ameliorates Liver Desease in HCV Mouse Model with Improvements of Lipid Metabolism, Mitochondrial Dysfunction and Intrahepatic Cardiolipin Composition.
Author(s)
Hidetaka Fujinaga ,Seiko Shinzawa,Junken Aoki,Kazuya Okushin,Kohji Goto,Hideyuki Miyoshi,Takeya Tsutsumi,Yoshizumi Shintani,Hiroshi Yotsuyanagi,Kyoji Moriya,Kazuhiko Koike
Organizer
48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver
Place of Presentation
Amsterdam RAI
