2014 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
24390184
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
加藤 直也 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (90313220)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
|
| Keywords | 肝癌 / C型肝炎ウイルス / MICA / ゲノムワイド関連解析 / SNP / プロモーター / 薬剤スクリーニング / SAHA |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
われわれはゲノムワイド関連解析（GWAS）によりC型肝炎における肝発癌とMICA遺伝子多型が関連していることを明らかにした。そこで、C型肝癌におけるMICA発現調節機構を解明し、その発現調節を介した肝発癌抑止法を確立することを目的として本研究を推進している。
1) 今までの研究から、MICA上のSNPがMICA発現量を規定していると予想される。そこで、まずMICAの転写活性を変化させるプロモーター領域のSNPの同定を試み、引き続いて臨床検体を用いた検討を行った。高発現型および低発現型SNPを有するMICAのプロモーターをそれぞれルシフェラーゼレポーターベクターにクローニングし、プロモーターのトランケーションや変異導入をした上で比較検討し、MICAの転写活性を規定するプロモーター上の2つのSNPを同定した。この2つのSNPはともに、MCA血中濃度との関連性を認め、MICAの発現制御において、MICAプロモーター上のこの2つのSNPが転写レベルで重要な役割を果たしていることから責任SNPと考えられる。
2) MICA発現を増強する薬剤の探索を行った。MICAのプロモーター領域をクローニングしたルシフェラーゼリポーターベクターを用いて、肝癌細胞の安定保有株を作成し、米国食品医薬品局承認薬を用いてのスクリーニングを行った。その結果、細胞毒性をもたらさない濃度で強力かつ用量依存的なMICA発現増強を示す薬剤としてSAHAを見出した。本薬剤による肝癌細胞のMICA発現増は肝癌細胞に対するNK細胞傷害性を増強し、増強したNK細胞傷害性は抗MICA抗体で中和されることから、肝癌細胞のMICA発現増により、NK細胞による肝癌細胞傷害性が増強したことが証明された（proof of concept）。更なる臨床展開が期待される。
|
| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Causes of Carryover |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Research Products
(18 results)
-
-
-
[Journal Article] IL28B minor allele is associated with a younger age of onset of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C virus infection.2014
Author(s)
Sato M, Kato N, Tateishi R, Muroyama R, Kowatari N, Li W, Goto K, Otsuka M, Shiina S, Yoshida H, Omata M, Koike K.
-
Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 49
Pages: 748-754
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
-
-
[Journal Article] Specific delivery of microRNA93 into HBV-replicating hepatocytes downregulates protein expression of liver cancer susceptible gene MICA.2014
Author(s)
Ohno M, Otsuka M, Kishikawa T, Shibata C, Yoshikawa T, Takata A, Muroyama R, Kowatari N, Sato M, Kato N, Kuroda S, Koike K.
-
Journal Title
Oncotarget
Volume: 5
Pages: 5581-5590
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Impact of PNPLA3 polymorphisms on the development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C virus infection.2014
Author(s)
Sato M, Kato N, Tateishi R, Muroyama R, Kowatari N, Li W, Goto K, Otsuka M, Shiina S, Yoshida H, Omata M, Koike K.
-
Journal Title
Hepatol Res
Volume: 44
Pages: E137-E144
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
