ケミカルライブラリー大規模探索による肝炎ウイルスに対する新規治療法の創成

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390185
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 坂本 直哉 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10334418)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: ウイルス肝炎

Outline of Annual Research Achievements

我々は、独自に構築したウイルス培養細胞モデル、および薬剤スクリーニング技術を応用し、ウイルス感染ライフサイクルのすべてのステップを標的とした新規クラス抗ウイルス療法を創出するために研究を遂行し、本年度は下記の結果を得た。
(1) Glutathione peroxidase 8（GPx8）がHCV・NS3-4Aプロテアーゼにより切断される宿主因子であるという事をSILAC法による網羅的プロテオーム解析により同定した。GPx8をクローニング後、HCV生活環への関与を各段階毎に解析した結果、HCVのエントリーやRNA複製ではなくウイルス粒子産生に関与している事が示唆された。
(2) HCV感染培養系を用いて、L-carnitine投与によるHCVの複製、粒子形成への影響を詳細に解析し、L-carnitineがHCVの細胞内増殖を抑制せず、粒子径性、分泌を抑制することを示し、それが感染細胞内の脂肪滴減少によることを示した。また、IFN、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤など抗ウイルス効果が明らかなにされている薬剤との相加・相乗効果の有無の検討を行い、相加効果であることを確認した。HCVキメラリポーターレプリコン系、および蛍光蛋白発現HCV培養系を用いたウイルス侵入、増殖、分泌のすべてのステップを標的とした阻害薬のスクリーニング・アッセイシステムはHCV生活環のあらゆるステップに対する阻害剤探索や薬効評価への応用が期待させる。本研究で同定された化合物の作用機構の解析・小動物モデルを用いた効果・安全性の検証を進めることによりHCVの新規治療法開発に結びつくものと考える。以上から抽出された化合物、得られた知見を統合し、HCV増殖の分子レベルでの理解を深め、新規クラス抗HCV薬の開発・実用化に必要な基盤情報の蓄積を行う。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Ledipasvir and sofosbuvir fixed-dose combination with and without ribavirin for 12 weeks in treatment-naive and previously treated Japanese patients with genotype 1 hepatitis C: an open-label, randomised, phase 3 trial. (2015)
  • Author(s): Mizokami M, Yokosuka O, Takehara T, Sakamoto N, Korenaga M, Mochizuki H, Nakane K, Enomoto H, Ikeda F, Yanase M, Toyoda H, Genda T, Umemura T, Yatsuhashi H, Ide T et al.
  • Journal Title: Lancet Infect Dis Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1016/S1473-3099(15)70099-X
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The JAK2 inhibitor AZD1480 inhibits hepatitis A virus replication in Huh7 cells. (2015)
  • Author(s): Jiang X, Kanda T, Nakamoto S, Saito K, Nakamura M, Wu S, Haga Y, Sasaki R, Sakamoto N, Shirasawa H, Okamoto H, Yokosuka O
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.058
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired induction of IL28B and expression of IFNλ4 associated with non-response to interferon-based therapy in chronic hepatitis C. (2015)
  • Author(s): Murakawa M, Asahina Y, Nakagawa M, Sakamoto N, Nitta S, Kusano-Kitazume A, Watanabe T, Kawai-Kitahata F, Otani S, Taniguchi M, Goto F, Nishimura-Sakurai Y, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Watanabe M
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jgh.12902
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome-wide association study identifies a PSMD3 variant associated with neutropenia in interferon-based therapy for chronic hepatitis C. (2015)
  • Author(s): Iio E, Matsuura K, Nishida N, Maekawa S, Enomoto N, Nakagawa M, Sakamoto N, Yatsuhashi H et al.
  • Journal Title: Hum Genet Volume: 134 Pages: 279-289
  • DOI: 10.1007/s00439-014-1520-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human Amnion-derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation Ameliorates Liver Fibrosis in Rats (2015)
  • Author(s): Onishi R, Ohnishi S, Higashi R, Watari M, Yamahara K, Okubo N, Nakagawa K, Katsurada T, Suda G, Natsuizaka M, Takeda H, Sakamoto N
  • Journal Title: Transplant Direct Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Serum granulysin levels as a predictor of serious telaprevir-induced dermatological reactions. (2015)
  • Author(s): Suda G, Yamamoto Y, Nagasaka A, Furuya K, Kudo M, Chuganji Y, Tsukuda Y, Tsunematsu S, Sato F, Terasita K, Nakai M, Horimoto H, Sho T, Natsuizaka M, Ogawa K, Ohnishi S, Chuma M, Fujita Y, Abe R, Taniguchi M, Nakagawa M, Asahina Y, Sakamoto N
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/hepr.12421
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant