2013 Fiscal Year Annual Research Report
Ｃ型慢性肝炎治療成績の向上と肝発癌阻止を目指した分子基盤の確立
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24390187
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
本多 政夫 金沢大学, 保健学系, 教授 (00272980)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
堀本 勝久 独立行政法人産業技術総合研究所, 生命情報工学研究センター, 研究チーム長 (40238803)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | C型肝炎 / 肝細胞癌 / IL28B |
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| Research Abstract |
本研究はC型慢性肝炎治療におけるインターフェロン(IFN)の応答・不応答のメカニズムを臨床サンプル及びマウスモデルを用いて明らかにすることを目的とした。平成24年度は、IL28Bマイナーでは肝組織と末梢血液のISG発現の関連性は消失し、肝組織でISG高値にかかわらず末梢血のISGは低いことを示した。また、LCM及び免疫染色の結果、IL28BマイナーのIFN療法の反応不良の要因として、治療前のISG高値に加え、免疫担当細の浸潤不良が要因であることを明らかにした。
平成25年度はISGs誘導因子に関して検討した。IL28A/B発現は肝内ISGsと有意な相関を示したが、IFN-β発現は肝内ISGsと相関せず、肝内ISGsは主にIL28A/Bで誘導されていることが明らかとなった。さらに、IL28Bマイナーでは、新規に発見されたIFN-λ4と肝内ISGsが有意な相関を示したことから、IL28Bマイナーの肝内ISGsは複数の因子（少なくともIL28A/BとIFN-λ4）で誘導されうることが明らかとなった。遺伝子発現プロファイルの検討からIL28Bマイナーではnon-canonical wntシグナル・リガンドであるWnt5Aの発現亢進が認められた。Wnt5AとそのレセプターFZD5の発現はIL28Bマイナーで有意に発現亢進しており、肝内ISGsと有意な相関を認めた。興味深いことに、Wnt5Aはストレス顆粒蛋白であるG3BP1の発現を誘導し、HCVの複製を支持する機能を有していることが培養細胞を用いたHCVの複製実験で明らかとなった。また、Wnt5AはHCV感染細胞のケモカインの発現を抑制し、IL28Bマイナーでの免疫細胞浸潤の低下と関連していると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究はC型慢性肝炎治療におけるインターフェロン(IFN)の応答・不応答のメカニズムを臨床サンプル及びマウスモデルを用いて明らかにすることを目的とした。
これまでに、(1) IL28Bマイナーでは肝小葉の免疫担当細胞の浸潤が抑制されていること。(2) IL28Bマイナーの肝内高ISGs発現は複数の因子によって誘導されていること（IL28A/BとIFN-λ4及びWnt5A）。(3) ISGｓを誘導するWnt5Aはストレス顆粒蛋白G3BP1を発現誘導しHCVの複製を支持すること。(4) さらにWnt5AはHCV感染肝細胞のケモカインの発現を抑制し、IL28Bマイナーでの肝小葉の免疫担当細胞の浸潤抑制と関連していることを明らかにした。
治療不良例に見られる肝での高ISG発現の機序として、新たにWnt5Aが関与することを明らかにした。
また、IL28Bノックアウトマウスの免疫学的解析は現在進行中で有り、研究は概ね順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
1）これらの研究成果を踏まえ、平成26年度はIL28Bマイナーにおける、IFN-λ4及びWNT5A、さらに転写因子ATFを含めたISG誘導と複製制御に関わる検討を行う。また、3剤併用療法Peg-IFN+Rib+Telaprevirの治療成績が集積しており、これらの治療成績をもとに、IL28B遺伝子多型、肝内ISGs発現、またHCVのコア領域、さらには肝線維化マーカーを含めた治療成績と関連する因子を再解析する。
2）IL28B K/Oマウスは単独では肝線維化の進行や肝癌の発生は認められず、肝リンパ腫の発生がわずかに認めた。そこで、HCV全長トランスジェニックマウスとの掛け合わせや高脂肪食負荷により、肝線維化や肝癌発生について検討する。また、PolyIC投与やLPSに対する免疫応答解析を詳細に行い、innate immunityやinflammasome形成におけるIL28Bの役割を明らかにする。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
予定していたよりも研究試薬が安価に購入できたため若干の余剰が出た。
繰り越し金と新たな研究費を合わせ平成26年度の物品費として使用する。
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Research Products
(15 results)
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[Journal Article] The transcription factor SALL4 regulates stemness of EpCAM-positive hepatocellular carcinoma.2014
Author(s)
Zeng SS, Yamashita T, Kondo M, Nio K, Hayashi T, Hara Y, Nomura Y, Yoshida M, Hayashi T, Oishi N, Ikeda H, Honda M, Kaneko S.
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Journal Title
J Hepatol
Volume: 60(1)
Pages: 127-134
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hepatic interferon-stimulated genes are differentially regulated in the liver of chronic hepatitis C patients with different interleukin 28B genotypes.2014
Author(s)
Honda M, Shirasaki T, Shimakami T, Sakai A, Horii R, Arai K, Yamashita T, Sakai Y, Yamashita T, Okada H, Murai K, Nakamura M, Mizukoshi E and Kaneko S
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Journal Title
Hepatology
Volume: 59(3)
Pages: 828-838
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] New susceptibility and resistance HLA-DPA1/DPB1 alleles to hepatitis B virus-related diseases identified by a trans-ethnic association study in Asia', submitted to PLOS Genetics, on which you are listed as an author.2014
Author(s)
Nishida N, Sawai H; Kashiwase K, Minami M, Sugiyama M, Seto WK, Yuen MF, Posuwan N, Poovorawan Y, Ahn SH, Han KH, Matsuura K, Tanaka Y, Kurosaki M, Asahina Y, Izumi N, Kang JH, Hige S, Ide T, Yamamoto K, Sakaida I, Murawaki Y, Itoh Y, Tamori A, Orito E, Hiasa Y, Honda M, et al.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9(2)
Pages: e86449
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] MicroRNA-27a regulates lipid metabolism and inhibits hepatitis C virus replication in human hepatoma cells.2013
Author(s)
Shirasaki T, Honda M, Shimakami T, Horii R, Yamashita T, Sakai Y, Sakai A, Okada H, Watanabe R, Murakami S, Yi M, Lemon SM, Kaneko S.
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Journal Title
J Virol
Volume: 87(9)
Pages: 5270-5286
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Gene expression profiling of hepatitis B- and hepatitis C-related hepatocellular carcinoma using graphical Gaussian modeling.2013
Author(s)
Ueda T, Honda M, Horimoto K, Aburatani S, Saito S, Yamashita T, Sakai Y, Nakamura M, Takatori H, Sunagozaka H, Kaneko S.
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Journal Title
Genomics
Volume: 101(4):
Pages: 238-248
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Peretinoin, an acyclic retinoid, improves the hepatic gene signature of chronic hepatitis C following curative therapy of hepatocellular carcinoma.2013
Author(s)
Honda M, Yamashita T, Yamashita T, Arai K, Sakai Y, Sakai A, Nakamura M, Mizukoshi E, Kaneko S.
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Journal Title
BMC Cancer
Volume: 13
Pages: 191
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Discrete nature of EpCAM(+) and CD90(+) cancer stem cells in human hepatocellular carcinoma.2013
Author(s)
Yamashita T, Honda M, Nakamoto Y, Baba M, Nio K, Hara Y, Zeng SS, Hayashi T, Kondo M, Takatori H, Yamashita T, Mizukoshi E, Ikeda H, Zen Y, Takamura H, Wang XW, Kaneko S.
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Journal Title
Hepatology
Volume: 57(4)
Pages: 1484-1497
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Association of Interleukin 28B genotype and hepatocellular carcinoma recurrence in patients with chronic hepatitis C.2013
Author(s)
Hodo Y, Honda M, Tanaka A, Nomura Y, Arai K, Yamashita T, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Sakai A, Sasaki M, Nakanuma Y, Moriyama M, Kaneko S.
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Journal Title
Clin Cancer Res
Volume: 19(7)
Pages: 1827-1837
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Adipose tissue-derived stem cells as a regenerative therapy for a mouse steatohepatitis-induced cirrhosis model.2013
Author(s)
Seki A, Sakai Y, Komura T, Nasti A, Yoshida K, Higashimoto M, Honda M, Usui S, Takamura M, Takamura T, Ochiya T, Furuichi K, Wada T, Kaneko S.
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Journal Title
Hepatology
Volume: 58(3)
Pages: 1133-1142
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Adipose tissue derived stromal stem cell therapy in murine ConA-derived hepatitis is dependent on myeloid-lineage and CD4+ T-cell suppression.2013
Author(s)
Higashimoto M, Sakai Y, Takamura M, Usui S, Nasti A, Yoshida K, Seki A, Komura T, Honda M, Wada T, Furuichi K, Ochiya T, Kaneko S.
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Journal Title
Eur J Immunol
Volume: 43(11)
Pages: 2956-2968
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Pro-angiogenic cytokines for prediction of outcomes in patients with advanced hepatocellular carcinoma.2013
Author(s)
Miyahara K, Nouso K, Morimoto Y, Takeuchi Y, Hagihara H, Kuwaki K, Onishi H, Ikeda F, Miyake Y, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Honda M, et al.
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Journal Title
Br J Cancer
Volume: 109(8)
Pages: 2072-2078
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Hepatic interferon-stimulated genes are differentially regulated in the liver of chronic hepatitis C patients with different interleukin 28B genotypes.2013
Author(s)
Honda M, Shirasaki T, Shimakami T, Sakai A, Horii R, Arai K, Yamashita T, Sakai Y, Yamashita T, Okada H, Nakamura M, Mizukoshi E, Kaneko S.
Organizer
AASLD2013(第64回米国肝臓学会)
Place of Presentation
Walter E. Washington Convention Center（アメリカ）
Year and Date
20131101-20131105
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[Presentation] Hepatic interferon-stimulated genes are differentially regulated in the liver of chronic hepatitis C patients with different interleukin 28B genotypes.2013
Author(s)
Honda M, Shirasaki T, Shimakami T, Sakai A, Horii R, Arai K, Yamashita T, Sakai Y, Yamashita T, Okada H, Nakamura M, Mizukoshi E, Kaneko S.
Organizer
HCV Meeting2013(第20回C型肝炎ウイルス及び関連ウイルスに関する国際会議)
Place of Presentation
Melbourne Convention and Exhibition Centre（オーストラリア）
Year and Date
20131006-20131010
