Ｃ型慢性肝炎治療成績の向上と肝発癌阻止を目指した分子基盤の確立

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390187
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 本多 政夫 金沢大学, 保健学系, 教授 (00272980)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堀本 勝久 独立行政法人産業技術総合研究所, 創薬分子プロファイリング研究センター, 副センター長 (40238803)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: IL28B / 自然免疫 / 治療抵抗性 / 肝浸潤リンパ球

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、作成したIL28B-KOマウスを用いてPoly:IC投与によるinnate immunityの解析を行った。Poly:ICを尾静注後6時間後、24時間後の肝組織のMx1及びIP10の発現を比較したところIL28B-KOマウスとWTマウスで大きな差を認めなかった。一方、IL28B-KOマウスとWTマウスから初代肝細胞を分離し、Poly:ICの反応を比較するとIL28B-KO肝細胞ではWTマウス肝細胞に比しMx1、IL6、TLR3の発現誘導の低下が顕著に認められ、IL28B欠損に伴う肝細胞の自然免疫応答低下が示された。全肝組織と肝細胞との結果の乖離を明らかにするため、Poly:ICを尾静注後、肝組織及び脾臓のリンパ球を採取し、フローサイトメトリー解析を行った。興味深いことに投与前、IL28B-KOマウスではNeutrophil/Macrophage、CD3・CD4・CD8・NK・NKT及びCD8+CD25+Foxp3+のT-reg細胞数がWTマウスに比し有意に上昇していた。Poly:IC投与により、それらの細胞はWTマウスでは上昇を示したが、IL28B-KOマウスでは有意な減少を認めた。一方、脾臓の免疫細胞ではIL28B-KOマウスとWTマウスで著変は見られなかった。肝臓は腸管から侵入する様々な病原体の暴露から生体を守る防御機構として重要な役割を果たしている。IL28Bの欠損による肝細胞の免疫バリアーの破綻を補う目的で多数の免疫細胞が肝臓に浸潤していた可能性が示唆される。従ってPoly:IC投与により、免疫細胞からのIFNシグナルが誘導されたため、肝全体ではISG誘導に変化が見られなかった可能性が示唆される。興味深いことにPoly:IC投与によりIL28B-KOマウスの肝臓における免疫細胞の減少を認めたことから、IL28Bには免疫細胞を肝臓内に保持する機能があると考えられ、IL28B欠損に伴うウイルス感染の遷延化の機構が推定される。これらの結果は、IL28Bマイナー型症例における、C型肝炎の高度慢性化、治療抵抗性の機序を説明する一つと考えられた。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Small tRNA-derived RNAs are increased and more abundant than microRNAs in chronic hepatitis B and C. (2015)
  • Author(s): Selitsky SR, Baran-Gale J, Honda M, Yamane D, Masaki T, Fannin EE, Guerra B, Shirasaki T, Shimakami T, Kaneko S, Lanford RE, Lemon SM, Sethupathy P.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 5 Pages: 7675
  • DOI: 10.1038/srep07675.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome-wide association study identifies a PSMD3 variant associated with neutropenia in interferon-based therapy for chronic hepatitis C. (2015)
  • Author(s): Iio E, Matsuura K, Nishida N, Maekawa S, Enomoto N, Nakagawa M, Sakamoto N, Yatsuhashi H, Kurosaki M, Izumi N, Hiasa Y, Masaki N, Ide T, Hino K, Tamori A, Honda M, et al.
  • Journal Title: Hum Genet. Volume: 134(3) Pages: 279-89
  • DOI: 10.1007/s00439-014-1520-7.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characteristics of hepatic fatty acid compositions in patients with nonalcoholic steatohepatitis. (2015)
  • Author(s): Yamada K, Mizukoshi E, Sunagozaka H, Arai K, Yamashita T, Takeshita Y, Misu H, Takamura T, Kitamura S, Zen Y, Nakanuma Y, Honda M, Kaneko S.
  • Journal Title: Liver Int. Volume: 35(2) Pages: 582-90
  • DOI: 10.1111/liv.12685.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Blood neutrophil to lymphocyte ratio as a predictor in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with hepatic arterial infusion chemotherapy. (2014)
  • Author(s): Terashima T, Yamashita T, Iida N, Yamashita T, Nakagawa H, Arai K, Kitamura K, Kagaya T, Sakai Y, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/hepr.12436.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired interferon signaling in chronic hepatitis C patients with advanced fibrosis via the transforming growth factor beta signaling pathway. (2014)
  • Author(s): Shirasaki T, Honda M, Shimakami T, Murai K, Shiomoto T, Okada H, Takabatake R, Tokumaru A, Sakai Y, Yamashita T, Lemon SM, Murakami S, Kaneko S.
  • Journal Title: Hepatology. Volume: 60(5) Pages: 1519-30
  • DOI: 10.1002/hep.27277.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Feasibility and efficacy of hepatic arterial infusion chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma after sorafenib. (2014)
  • Author(s): Terashima T, Yamashita T, Arai K, Sunagozaka H, Kitahara M, Nakagawa H, Kagaya T, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 44(12) Pages: 1179-85
  • DOI: 10.1111/hepr.12266.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autoantibody status and histological variables influence biochemical response to treatment and long-term outcomes in Japanese patients with primary biliary cirrhosis. (2014)
  • Author(s): Nakamura M, Kondo H, Tanaka A, Komori A, Ito M, Yamamoto K, Ohira H, Zeniya M, Hashimoto E, Honda M, Kaneko S, Ueno Y, Kikuchi K, Shimoda S, Harada K, Arai K, Miyake Y, Abe M, Taniai M, Saibara T, Sakisaka S, Takikawa H, Onji M, Tsubouchi H, Nakanuma Y, Ishibashi H.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/hepr.12423.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The effects of ezetimibe on non-alcoholic fatty liver disease and glucose metabolism: a randomised controlled trial. (2014)
  • Author(s): Takeshita Y, Takamura T, Honda M, Kita Y, Zen Y, Kato KI, Misu H, Ota T, Nakamura M, Yamada K, Sunagozaka H, Arai K, Yamashita T, Mizukoshi E, Kaneko S.
  • Journal Title: Diabetologia. Volume: 57(5) Pages: 878-90
  • DOI: 10.1007/s00125-013-3149-9.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] P53, hTERT, WT-1, and VEGFR2 are the most suitable targets for cancer vaccine therapy in HLA-A24 positive pancreatic adenocarcinoma. (2014)
  • Author(s): Terashima T, Mizukoshi E, Arai K, Yamashita T, Yoshida M, Ota H, Onishi I, Kayahara M, Ohtsubo K, Kagaya T, Honda M, Kaneko S.
  • Journal Title: Cancer Immunol Immunother. Volume: 63(5) Pages: 479-89
  • DOI: 10.1007/s00262-014-1529-8.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The acyclic retinoid peretinoin inhibits hepatitis C virus replication and infectious virus release in vitro. (2014)
  • Author(s): Shimakami T, Honda M, Shirasaki T, Takabatake R, Liu F, Murai K, Shiomoto T, Funaki M, Yamane D, Murakami S, Lemon SM, Kaneko S.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 4 Pages: 4688
  • DOI: 10.1038/srep04688.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hepatic interferon-stimulated genes are differentially regulated in the liver of chronic hepatitis C patients with different interleukin 28B genotypes. (2014)
  • Author(s): Honda M, Shirasaki T, Shimakami T, Sakai A, Horii R, Arai K, Yamashita T, Sakai Y, Yamashita T, Okada H, Murai K, Nakamura M, Mizukoshi E and Kaneko S.
  • Journal Title: Hepatology. Volume: 59(3) Pages: 828-38
  • DOI: 10.1002/hep.26788.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gd-EOB-DTPA-enhanced magnetic resonance imaging and alpha-fetoprotein predict prognosis of early-stage hepatocellular carcinoma. (2014)
  • Author(s): Yamashita T, Kitao A, Matsui O, Hayashi T, Nio K, Kondo M, Ohno N, Miyati T, Okada H, Yamashita T, Mizukoshi M, Honda M, Nakanuma Y, Takamura H, Ohta T, Nakamoto Y, Yamamoto M, Takayama T, Arii S, Wang XW, Kaneko S.
  • Journal Title: Hepatology. Volume: 60(5) Pages: 1674-85
  • DOI: 10.1002/hep.27093.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] New susceptibility and resistance HLA-DP alleles to HBV-related diseases identified by a trans-ethnic association study in Asia. (2014)
  • Author(s): Nishida N, Sawai H, Kashiwase K, Minami M, Sugiyama M, Seto WK, Yuen MF, Posuwan N, Poovorawan Y, Ahn SH, Han KH, Matsuura K, Tanaka Y, Kurosaki M, Asahina Y, Izumi N, Kang JH, Hige S, Ide T, Yamamoto K, Sakaida I, Murawaki Y, Itoh Y, Tamori A, Orito E, Hiasa Y, Honda M, et al.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 9(2) Pages: e86449
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086449.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The transcription factor SALL4 regulates stemness of EpCAM-positive hepatocellular carcinoma. (2014)
  • Author(s): Zeng SS, Yamashita T, Kondo M, Nio K, Hayashi T, Hara Y, Nomura Y, Yoshida M, Hayashi T, Oishi N, Ikeda H, Honda M, Kaneko S.
  • Journal Title: J Hepatol. Volume: 60(1) Pages: 127-34
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2013.08.024.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] LECT2 Specifically Induced by IL28B Regulates Interferon Response and HCV Replication. (2014)
  • Author(s): Shirasaki T, Honda M, Shimakami T, Murai K, Shiomoto T, Misu H, Takamura T, Lemon SM, Murakami S, Kaneko S.
  • Organizer: 21st International Symposium on Hepatitis C Viruses(HCV2014)
  • Place of Presentation: バンフ（カナダ）
  • Year and Date: 2014-09-09