腸内細菌パターンの決定因子の同定と腸内細菌パターン戦前化計画

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390190
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 金井 隆典 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (40245478)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: プロバイオティクス / マクロファージ / IL-10 / 炎症性腸疾患 / 腸内細菌 / 制御性T細胞 / 先制医療 / 発酵学

Research Abstract

IBDの予防と寛解維持を目的に、プロバイオティクス候補としてClostridium butyricum(CB)を詳細に検討した。これまで、他の研究グループからClostridium coccoides(Cluster IV),leptum(Cluster IVXa)の46種類のカクテルの報告はあったが、Cluster Iに属するCB単菌での効果は不明であった。1)CBには健常時は、coccoides,leptumカクテル同様、強力に免疫抑制性のFoxp3+制御性T細胞をノトバイオートシステムで誘導すること明らかとした。2)CBは急性DSS腸炎を抑制することを明らかとしたが、制御性T細胞は炎症時には減少し、逆にIL-10産生性のマクロファージが増加していることがわかった。3)制御性T細胞が存在しないRag-2欠損マウスDSS腸炎モデルにおいてもCBは腸炎抑制効果を認めた。4)しかし、マクロファージ特異的IL-10欠損マウスではCBの腸炎抑制効果が認められなかった。5)さらに、CBを幼児期無菌マウスに接種するとDSS腸炎を抑制することも明らかとした。
以上、すでに、プロバイオティクスとして用いられている安全性が確認されているCBにおいて、プロバイオティクスのユニークな作用機序;すなわち、CBは健常時は制御性T細胞、炎症時には抑制性マクロファージと二相性にin vivoで作用することを初めて明らかとした。本成果はCell Host&Microbeに投稿し、現在、改訂中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまで知られていなかったプロバイオティクスの二相性の機能についてはこれまでに報告がなく、医学界に多大なインパクトを与えるものと考えている(Cell Host & Microbe. in revision)。一方、ヒト免疫細胞への役割、臨床試験への準備といった点が、今後の課題と考えている。

Strategy for Future Research Activity

すでに安全性が証明されているプロバイオティクスを炎症性腸疾患へ適応拡大するために、容量、投与ルートなどを綿密に計画し、多施設二重盲検試験へ進展させるべく推進して行く。さらに、無菌マウスを用いて、先制医療(予防医療)への可能性を検討して行きたい。

Research Products

• [Journal Article] Bone marrow mesenchymal stem cells are major source of IL-7 and sustain colitis by forming the niche for colitogenic CD4_+ memory T cells. (2013)
  • Author(s): Nemoto Y, Kanai T, Takahara M, Oshima S, Nakamura T, Okamoto R, Tsuchiya S, Watanabe M.
  • Journal Title: Gut Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mucosal CXCR4_+ IgG plasma cells contribute to the pathogenesis of humanulcerative colitis through FcyR-mediated CD14_+ macrophage activation. (2013)
  • Author(s): Uo M, Hisamatsu, T, Miyoshi J, Kaito D, Yoneno K, Kitazume MT, Mori M, Sugita A, Koganei K, Matsuoka K. Kanai T. Hibi T.
  • Journal Title: Gut Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] T-helper 17 and interleukin-17-producing lymphoid tissue inducer-like T cells make different contributions to colitis in mice. (2012)
  • Author(s): Ono Y, Kanai T, Sujino T, Nemoto y Kanai Y, Mikami Y, Hayashi A, Matsumoto A, Takaishi H, 09ata H, Matsuoka K, Hisamatsu T, Watanabe M, Hibi T.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 148(Epub 2012 Jul 28.) Pages: 1288-1297
  • DOI: 10.1053/j-gastro.2012.07.108.
  • Peer Reviewed