自律神経による心機能制御の分子メカニズム

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390200
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 石川 義弘 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40305470)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 梅村 将就 横浜市立大学, 医学部, 助教 (50595353)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 自律神経 / 心機能制御 / cAMP / カテコラミン / 分子

Outline of Annual Research Achievements

自律神経によって心臓をはじめとする主要器官の機能が制御されている。とりわけ交感神経末端から分泌されるカテコラミンは、心筋膜表面上のアルファないしベータカテコラミン受容体に結合して、Ｇ蛋白質を活性化する。活性化されたＧ蛋白質は下流の酵素活性を制御することにより心機能を強力に制御することが知られている。カテコラミンの標的酵素であるアデニル酸シクラーゼは、細胞内cAMPを産生する。このセカンドメッセンジャーは、古典的にはＰＫＡを活性化させるが、近年では、新規Ｇ蛋白調節因子であるEpacが第二の標的因子として注目を集めている。そこで、このEpacの役割を、古典的な第一因子であるPKAと比較しながら、心筋細胞におけるcAMPシグナルネットワークの構成因子として、心機能の調節と心不全発症の観点から、他の液性因子とともに網羅的に検討した。平成２７年度の研究では、ベータ受容体刺激と心機能制御に対してアデニル酸シクラーゼの果たす役割を報告すると共に、心筋細胞内で受容体シグナルと下流酵素の共役について報告を行った。これまでに心筋細胞に発現する多種類のサブタイプがどのような共役をしているのかは不明な点が多かったがその重要な一部が解明された。さらにEpac自身が細胞増殖や遊走性の制御に果たす役割についても報告を行った。これらの所見は病態生理を理解するだけでなく、将来の治療法にも役に立つ。本研究によってcAMPシグナルネットワークの心臓における役割を最新の知見として明らかにすることができた。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Oak Ridge National Laboratory(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Oak Ridge National Laboratory
• [Journal Article] Three-dimensional arterial models predict the in vivo behavior of nanoparticles for drug delivery. (2016)
  • Author(s): Chetprayoon P, Michiya Matsusaki M, Yokoyama U, Tejima T, Ishikawa Y, and Akashi M
  • Journal Title: Angew Chem Int Ed Engl. Volume: 55 Pages: 4461-4466
  • DOI: 10.1002/anie.201509752.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Heterozygous deletion of sarcolipin maintains normal cardiac function. (2016)
  • Author(s): Shimura D, Kusakari Y, Sasano T, Nakashima Y, Nakai G, Jiao Q, Jin M, Yokota T, Ishikawa Y, Nakano A, Goda N, Minamisawa S.akano
  • Journal Title: Am J Physiol Heart Circ Physiol. Volume: 310 Pages: H92-H103
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00411.2015.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A magnetic anti-cancer compound for magnet-guided delivery and magnetic Resonance imaging. (2015)
  • Author(s): Eguchi H, Umemura M, Kurotani R, Fukumura H, Sato I, Kim J-H, Hoshino Y, Lee J, Amemiya N, Sato M, Hirata K, Sigh DJ, Masuda T, Yamamoto M, Urano T, Yoshida K, Tanigaki K, Yamamoto M, Sato M, Inoue S, Aoki I and Ishikawa Y.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 5 Pages: 9194
  • DOI: 10.1038/srep09194.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Oscillation of cAMP and Ca2+ in cardiac myocytes: a systems biology approach. (2015)
  • Author(s): Kamide T, Okumura S, Ghosh S, Shinoda Y, Mototani Y, Ohnuki Y, Jin H, Cai W, Suita K, Sato I, Umemura M, Fujita T, Yokoyama U, Sato M, Furutani K, Kitano H, Ishikawa Y.
  • Journal Title: J. Physiol.Sci. Volume: 65 Pages: 531-535
  • DOI: 10.1007/s12576-014-0354-3
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Coupling of beta1-adrenergic receptor to type 5 adenylyl cyclase and its physiological relevance in cardiac myocytes. (2015)
  • Author(s): TsunematsuT, Okumura S, Mototani Y, Ohnuki Y, Jin H, Cai W, Suita K, Sato I, Umemura M, Yokoyama U, Sato M, Fujita T, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 458 Pages: 531-535
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.01.149.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Epac1 Deficiency Attenuated Vascular Smooth Muscle Cell Migration and Neo-intimal Formation. (2015)
  • Author(s): Kato Y, Yokoyama U, Yanai C, Ishige R, Kurotaki D, Umemura M, Fujita T, Kubota T, Okumura S, Sata M, Tamura T, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 35 Pages: 2617-2625
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.115.306534
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Norepinephrine-Induced Adrenergic Activation Strikingly Increased the Atrial FibrillationDuration through β1-and α1-Adrenergic Receptor-Mediated Signaling in Mice. (2015)
  • Author(s): Suita K, Fujita T, Hasegawa N, Cai W, Jin H, Hidaka Y, Prajapati R, Umemura M, Yokoyama U, Sato M, Okumura S, Ishikawa Y.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 10 Pages: e0133664.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0133664.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Establishment of successively transplantable rabbit VX2 cancer cells expressing enhanced green fluorescent protein. (2015)
  • Author(s): Oshiro H, Fukumura H, Nagahama K, Sato I, Sugiura K, Iobe H, Okiyama E, Nagao T, Nagashima Y, Aoki I, Yamanaka Y, Murakami A, Maegawa J, Chishima T, Ichikawa Y, Ishikawa Y, Nagai T, Nomura M, Ohashi K, and Okudela K.
  • Journal Title: Medical Molecular Morphology. Volume: 48 Pages: 13-23
  • DOI: 10.1007/s00795-014-0071-2.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ビダラビンの不整脈治療における有用性 (2016)
  • Author(s): 藤田孝之、吹田憲治、蔡 文倩、金 慧玲、日高 祐子、石川 義弘
  • Organizer: 第93回日本生理学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2016-03-22 – 2016-03-24
• [Presentation] Kato Y, Yokoyama U, Ishikawa Y. The role of Epac1 in the regulatory mechanisms of vascular smooth muscle cell migration and neointimal formation. (2016)
  • Author(s): Kato Y, Yokoyama U, Ishikawa Y.
  • Organizer: 第93回日本生理学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2016-03-22 – 2016-03-24
• [Presentation] Periodic hydrodynamic pressurization promotes layered structure of human arterial smooth muscle cells. (2016)
  • Author(s): Tonooka Y, Yokoyama U, Koretake R, Sakuma S, Kaneko M, Ishikawa Y.
  • Organizer: 第93回日本生理学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2016-03-22 – 2016-03-24
• [Presentation] Fabrication of layered elastic fibers in rat arterial constructs by periodic hydrodynamic pressurization. (2016)
  • Author(s): Gonda Y, Yokoyama U, Koretake R, Sakuma S, Kaneko M, Ishikawa Y.
  • Organizer: 第93回日本生理学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2016-03-22 – 2016-03-24
• [Presentation] 分子標的薬であるヴォトリエントの磁性化 (2016)
  • Author(s): 青山春樹, 梅村将就, 佐藤格, 大竹誠, 小田香世子, 成川雅俊, 秋本大輔, 中鍛冶里奈, 勝亦真弓, 江口晴樹, 石川義弘.
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] Magnetized methotrexate for novel anti-cancer therapy. (2016)
  • Author(s): Katsumata Ｍ, Umemura M, Sato I, Ohtake M, Oda K, Akimoto T, Nakakaji R, Narikawa M, Aoyama H, Eguchi H and Ishikawa Y.
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] The Role of Inflammatory (2016)
  • Author(s): Ishikwa Y.
  • Organizer: The 4th International Conference on PreHypertension & Cardio Metabolic Syndrome.
  • Place of Presentation: Hilton Molino Stucky Venice
  • Year and Date: 2016-03-03 – 2016-03-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒト動脈管における内膜肥厚部の遺伝子プロファイリング. (2015)
  • Author(s): 齋藤純一, 横山詩子,益田宗孝, 麻生俊英, 石川義弘.
  • Organizer: 第14回日本心臓血管発生研究会
  • Place of Presentation: 磐梯熱海温泉 ホテル華の湯（福島県郡山市）
  • Year and Date: 2015-12-18 – 2015-12-19
• [Presentation] 有機磁性体化合物による神経膠芽腫に対する化学温熱同時療法の開発. (2015)
  • Author(s): 大竹誠, 梅村将就, 佐藤 格, 秋本大輔, 江口晴樹, 石川義弘, 川原信隆.
  • Organizer: 第74回日本脳神経外科学術総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌、さっぽろ芸術文化の館、札幌市教育文化会館（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-10-14 – 2015-10-16
• [Presentation] Novel thermo-chemotherapy of oral cancer using a new magnetic anti-cancer drug. (2015)
  • Author(s): Sato I, Umemura M, Mitsudo K, Nakashima H, Kioi M, Eguchi H, Ohtake M, Oda, Tohnai I and Ishikawa Y.
  • Organizer: The 18th European Cancer Congress.
  • Place of Presentation: Messe Wien Exhibition &Congress Center, Vienna, Austria
  • Year and Date: 2015-09-25 – 2015-09-29
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Simultaneous hyperthermic-chemotherapy using a single anti-cancer compound with intrinsic magnetism in glioblastoma animal model. (2015)
  • Author(s): Ohtake M, Umemura M, Sato I, Akimoto T, Nagasako A, Eguchi H, Kawahara N, Ishikawa Y
  • Organizer: The 18th European Cancer Congress.
  • Place of Presentation: Messe Wien Exhibition &Congress Center, Vienna, Austria
  • Year and Date: 2015-09-25 – 2015-09-29
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 口腔癌に対する新規磁性抗癌剤を用いたハイパーサーミアの開発. (2015)
  • Author(s): 佐藤 格, 光藤健司, 梅村将就, 江口春樹, 中鍛冶里奈, 小泉敏之, 中島英行, 來生 知, 石川義弘, 藤内 祝
  • Organizer: 第32回日本ハイパーサーミア学会学術大会
  • Place of Presentation: KKRホテル大阪（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2015-09-04 – 2015-09-05
• [Presentation] 未熟児動脈管開存症治療におけるアミノ酸輸液組成の重要性 The effect of amino acids on patent ductus arteriosus in preterm infants.The effect of amino acids on patent ductus arteriosus in preterm infants. The effect of amino acids on patent ductus arteriosus in preterm infants. (2015)
  • Author(s): 横山詩子, 藤田秀次郎, 青木理加, 岩崎志穂, 麻生俊英, 益田宗孝, 関和男, 石川義弘
  • Organizer: 第51回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: ホテル日航東京（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-07-16 – 2015-07-18
• [Presentation] ヒト動脈管における内膜肥厚部の遺伝子プロファイリング. (2015)
  • Author(s): 齋藤純一, 横山詩子, 市川泰広, 益田宗孝, 麻生俊英, 石川義弘
  • Organizer: 第51回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: ホテル日航東京（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-07-16 – 2015-07-18
• [Presentation] 平滑筋におけるPGE2-EP4シグナルは腹部大動脈瘤の発症を促進する. (2015)
  • Author(s): 石渡遼, 横山詩子, 市川泰弘, 石川義弘.
  • Organizer: 第132回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 明海大学浦安キャンパス（千葉県浦安市）
  • Year and Date: 2015-07-04 – 2015-07-04
• [Presentation] 交感神経活性化による心房細動/心房粗動の延長におけるアドレナリン受容体の役割. (2015)
  • Author(s): 長谷川希望, 藤田孝之, 吹田憲治, 祭 文倩, 金 慧玲, 日高祐子, Rajesh Prajapati, 石川義弘
  • Organizer: 第36回循環制御医学会総会
  • Place of Presentation: ウィンク愛知（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-05 – 2015-06-06
• [Presentation] Cardiac overexpression of Translationally Controlled Tumor Protein (TCTP) prevents the development of Dihydroartemisinin(DHA)-induced heart. (2015)
  • Author(s): Cai W, Fujita T, Hidaka Y, Jin H, Hasegawa N, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 79th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場・リーガロイヤルホテル大阪・堂島リバーフォーラム・ＡＢＣホール（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [Presentation] Methotrexate derivative with intrinsic magnetism. (2015)
  • Author(s): Umemura M, Katsumata M, Sato I, Nagasako A, Aoyama H, Makino A, Ohatake M, Oda K, Eguchi H, Ishikawa Y
  • Organizer: The 106th American Association for Cancer Research Annual meeting
  • Place of Presentation: Pensylvania Convention Center, Philadelphia,USA
  • Year and Date: 2015-04-18 – 2015-04-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Transient receptor potential cation channel 3 (TRPC3) regulates tumor proliferation and migration of BRAF wild type human malignant melanoma. (2015)
  • Author(s): Oda K, Umemura M, Katsumata M, Aoyama H, Makino A, Ohtake M, Sato I, Nagasako A, Yamaguchi Y, Nagashima Y, Aihara M, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 106th American Association for Cancer Research Annual meeting,
  • Place of Presentation: Pensylvania Convention Center, Philadelphia,USA
  • Year and Date: 2015-04-18 – 2015-04-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Simultaneous hyperthermic-chemotherapy for glioblastoma using a single anti-cancer compound with intrinsic magnetism. (2015)
  • Author(s): Ohtake M, Umemura M, Sato I, Oda K, Nagasako A, Makino A, Aoyama H, Katsumata M, Eguchi H, Kawahara N, Ishikawa Y
  • Organizer: The 106th American Association for Cancer Research Annual meeting,
  • Place of Presentation: Pensylvania Convention Center, Philadelphia,USA
  • Year and Date: 2015-04-18 – 2015-04-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Plasminogen activator may promote intimal thickening in the ductus arteriosus. (2015)
  • Author(s): Nicho N, Yokoyama U, Saitoh J, Yanai C, Ichikawa Y, Masuda M, Aso T, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 118th Annual Meeting of the Japan Pediatric Society.
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場・リーガロイヤルホテル大阪（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2015-04-17 – 2015-04-19
• [Presentation] New Method for Evaluation of Nano-Drug Carriers by 3D-Arterial Wall Models for Atherosclerosis Treatment. (2015)
  • Author(s): Chetprayoon P, Matsusaki M, Yokoyama U, Ishikawa Y, Akashi M.
  • Organizer: Annual meeting of Society for Biomaterials.
  • Place of Presentation: The Charlotte Convention Center, North Carolina,USA
  • Year and Date: 2015-04-15 – 2015-04-18
  • Int'l Joint Research
• [Book] Bioactive Lipid Mediators. (2015)
  • Author(s): Yokoyama U, Ishiwata R, Ishikawa Y.
  • Total Pages: 426
  • Publisher: Springer
• [Book] オックスフォード・生理学 原書４版 (2015)
  • Author(s): 岡野栄之、鯉渕典之、植村慶一 監訳
  • Total Pages: 896
  • Publisher: 丸善出版社
• [Remarks] 横浜市立大学大学院医学研究科 循環制御医学教室 ホームページ
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 非解離性大動脈瘤の疾患活動性の判定方法. (2015)
  • Inventor(s): 横山詩子、石川義弘。荒川憲昭、吉村耕一
  • Industrial Property Rights Holder: 横浜市立大学、山口大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2015-105191
  • Filing Date: 2015-05-25
• [Patent(Industrial Property Rights)] 三次元細胞集合体の作製方法. (2015)
  • Inventor(s): 横山詩子, 石川義弘, 金子真, 佐久間臣耶, 新井史人.
  • Industrial Property Rights Holder: 横浜市立大学、大阪大学、名古屋大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: PCT/JP2015/077447
  • Filing Date: 2015-09-29
  • Overseas