2014 Fiscal Year Annual Research Report
血小板細胞の構成論的理解による心筋梗塞発症メカニズムの理解と制御法の開発
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24390202
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| Research Institution | Tokai University |
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Principal Investigator |
後藤 信哉 東海大学, 医学部, 教授 (50225653)
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2012-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 血小板 / 心筋梗塞 / 血栓 / 抗血小板薬 / 数理モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
冠動脈閉塞血栓の形成における血小板細胞の構成論的理解とその制御を目指す5年間の研究計画の3年目として、コンピューターによるシミュレーション研究を遂行した。血流条件下の血小板細胞と血管壁の接着に寄与する血小板膜糖蛋白GPIbαと血管壁の受容体蛋白von Willebrand因子（VWF）の接着を分子動力学計算の手法を用いてモデル化した。GPIbαのN末端側とVWFのA1 domainの液相における接着構造を結晶構造に水分子を配置して作成した。X軸方向に両分子間の距離を2Å毎移動させて、全アミノ酸が作り出す力場としてのpotential of mean forceを計算した。計測値をフィッティングした上で、カーブを微分して接着力を算出した。2014年度の研究により、血小板の初期接着を担うVWF/GPIbαの結合力は60 pN程度であることを示した。原子間力顕微鏡を用いて計測した実証実験経過と矛盾がなかった（Tomimatsu H, et al. J Atherosclerosis and Thrombosis, in press）。
血小板と凝固系の関係を示す定性的モデルを2014年度に公開した（Goto S, et al. Circulation, 2015)。本モデルに基づいた定量的基盤モデルも作成した。
流体下の血小板形態変化を考慮しない血小板接着活性化モデル計算結果を公表した（Tomita A, et al. J Atherosclerosis and Thrombosis, 2015）。流体力と接着した血小板の部分的構造変化（偽足形成）の定量的関係に関する実証データを2014年度に取得した。接着モデルに血小板形態変化を導入してモデルの精緻化を目指す。
代謝、活性化機能を細胞内物質拡散、細胞内化学反応として組み込んだ血小板細胞基盤モデルを作成した。細胞内にて起こる化学反応のうち、反応定数が既知の反応計算を試みた。細胞内の化学反応と試験管の化学反応の相同性が担保されていないので、本モデルについては実証実験結果との擦り合わせによる精緻化が必要である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
細胞接着反応に分子動力学計算の手法を取り込み、実際にpotential of mean forceの計算に到達できたのは予想外の進歩であった。しかし、分子動力学計算自体に水素イオン濃度など生命現象に必須のパラメーターが取り込まれていない。計算結果は原子間力顕微鏡による実証的計測結果との間に大きな差異はなかったので実績として報告した。
血小板細胞代謝、活性化モデルは作成した。しかし、化学反応の反応定数などが細胞内の分子稠密状態などにより影響を受けている可能性が否定できない。実証実験による定量的検証にも当初想定した以上の困難性があった。予想以上に進捗した部分と遅れた部分があるが、全体としては着実に実績を上げている。
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| Strategy for Future Research Activity |
分子動力学計算を加えた血小板細胞接着モデルについては、少なくとも初期の接着を単一分子により構成論的に理解することが可能である。しかし、分子動力学計算の生物物理学応用の妥当性については議論がある。確立された計算手法を用いて、分子を構成アミノ酸に変異を入れた時の計算を行い、方法の妥当性の検証を行うこととした。
複雑系を統御する細胞の代謝、活性化モデルについて、簡易モデルは本年度に論文発表することができた。細胞スケールにて作成したモデルに分子による裏打ちをするためには、定量的生物学的実験に基づいたモデルの精緻化を継続的に行う必要がある。
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| Causes of Carryover |
研究アドバイスを受けるための謝金などが当初計画よりも少なく済んだため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
研究アドバイスを受けるための謝金などが当初よりも少なく済んだため繰越をした金額については平成27年度に実施をしている研究アドバイスなどを受けるための謝金として使用する予定である
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[Journal Article] Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction.2015
Author(s)
Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, Steg PG, Storey RF, Jensen EC, Magnani G, Bansilal S, Fish MP, Im K, Bengtsson O, Ophuis TO, Budaj A, Theroux P, Ruda M, Hamm C, Goto S, Spinar J, Nicolau JC, Kiss RG, Murphy SA, Wiviott SD, Held P, Braunwald E, Sabatine MS
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Journal Title
N Engl J Med
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Does Sex Affect Anticoagulant Use for Stroke Prevention in Nonvalvular Atrial Fibrillation?2015
Author(s)
Lip GYH, Rushton-Smith SK, Goldhaber SG, Fitzmaurice DA, Mantovani LG, Goto S, Haas S, Bassand JP, Camm JA, Ambrosio G, Janský P, Mahmeed WA, Oh S, Eickels M, Raatikainen P, Steffel J, Oto A, Kayani G, Accetta B, Kakkar AK
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Journal Title
Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Metabolic syndrome, diabetes mellitus, or both and cardiovascular risk in outpatients with or at risk for atherothrombosis.2014
Author(s)
Udell JA, Steg PG, Scirica BM, Eagle KA, Ohman EM, Goto S, Alsheikh-Ali AA, Porath A, Corbalan R, Umez-Eronini AA, Hoffman EB, Wilson PW, Bhatt DL
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Journal Title
Eur J Prev Cardiol.
Volume: 21
Pages: 1531-40
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Efficacy and Safety of Apixaban Compared with Warfarin for Stroke Prevention in Patients with Atrial Fibrillation from East Asia: A Sub-Analysis of the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) Trial.2014
Author(s)
11.Goto S, Zhu J, Liu L, Oh BH, Wojdyla DM, Aylward P, Bahit C, Gersh BJ, Hanna M, Horowitz J, Lopes RD, Wallentin L, Xavier D, Alexander JH
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Journal Title
Am Heart J
Volume: 168
Pages: 303-309
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Rivaroxaban versus warfarin in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation in relation to hypertension: a subgroup analysis of the J-ROCKET AF trial.2014
Author(s)
Matsumoto M, Hori M, Tanahashi N, Momomura 4, Uchiyama S, Goto S, Izumi T, Koretsune Y, Kajikawa M, Kato M, Ueda H, Iekushi K, Yamanaka S, Tajiri M
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Journal Title
Hypertens Res.
Volume: 37
Pages: 457-462
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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