統合的ゲノム情報による難治性喘息多様性の分子機構の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390206
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 檜澤 伸之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00301896)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 喘息 / Phenotype / COPD / HAS2 / PBMUCL2 / 呼吸機能

Outline of Annual Research Achievements

我々は喘息病態とその多様性を明らかにするために、これまでに日本人において喘息や血清総IgE値を対象としたゲノムワイド関連解析（GWAS）を実施してきた。成人喘息ではTSLP、小児喘息ではHLA-DPなどの遺伝子を同定・報告した。また、880名の喘息患者を対象にクラスター解析を実施し、6つの成人喘息クラスターを同定した。CCL5遺伝子やADRB2遺伝子と特定のクラスターとの遺伝的関連を報告し、より明確なPhenotypeを有する喘息患者を対象とした遺伝解析を行うことで、新たな喘息感受性遺伝子を同定できる可能性を示した。
今回、成人GWASのサブ解析として、①喫煙の影響がほとんどない喘息、及び②40歳以上で発症した喘息を、対象としたGWASをそれぞれ施行した。喫煙の影響が少ない患者を対象としたGWASからはHAS2遺伝子、40歳以上発症の喘息を対象としたGWASからはPBMUCL2遺伝子がそれぞれ新規喘息感受性遺伝子として同定された。さらに、非喘息健常者967名を対象とし、一秒率に対してGWASを行った。欧米におけるGWASにて一秒率との関連が報告された24遺伝子のうち16遺伝子において日本人においても遺伝的関連が示唆された。16遺伝子の遺伝子型に基づいて個々人の呼吸機能関連Risk scoreを算出した。Risk scoreは1秒率と強く関連したが、1秒量の経年的変化とは関連がなかった。いずれのコホートにおいても喘息患者において有意にRisk scoreが高値を示した。クラスター分析などを用いて喘息表現型の分類が多数行われている。しかしながら、対象とする喘息集団や統計学的手法の違いによって、同定されるPhenotypeの特徴は必ずしも一致しておらず、直ちに臨床に応用できる状況にはない。今後、同定されたPhenotypeにどのような分子病態が関連しているのかを明確にすることで、より臨床的な応用が期待される。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Heritability of pulmonary function estimated from genome-wide SNPs in healthy Japanese adults. (2015)
  • Author(s): Yamada H, Yatagai Y, Masuko H, Sakamoto T, Iijima H, Naito T, Noguchi E, Hirota T, Tamari M, Hizawa N
  • Journal Title: Respir Investig Volume: 53 Pages: 60-67
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2014.10.004.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genomewide association study identifies HAS2 as a novel susceptibility gene for adult asthma in a Japanese population (2014)
  • Author(s): Yatagai Y, Sakamoto T, Yamada H, Masuko H, Kaneko Y, Iijima H, Naito T, Noguchi E, Hirota T, Tamari M, Konno S, Nishimura M, Hizawa N
  • Journal Title: Clin Exp Allergy Volume: 44 Pages: 1327-1334
  • DOI: 10.1111/cea.12415.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Influence of MILR1 promoter polymorphism on expression levels and the phenotype of atopy (2014)
  • Author(s): Nanatsue K, Ninomiya T, Tsuchiya M, Tahara-Hanaoka S, Shibuya A, Masuko H, Sakamoto T, Hizawa N, Arinami T, Noguchi E
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 59 Pages: 480-483
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.57
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of the CAT-262C>T polymorphism with asthma in smokers and the nonemphysematous phenotype of chronic obstructive pulmonary disease (2014)
  • Author(s): Taniguchi N, Konno S, Isada A, Hattori T, Kimura H, Shimizu K, Maeda Y, Makita H, Hizawa N, Nishimura M.
  • Journal Title: Ann Allergy Asthma Immunol Volume: 113 Pages: 31-36
  • DOI: 10.1016/j.anai.2014.04.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The effects of a Gly16Arg ADRB2 polymorphism on responses to salmeterol or montelukast in Japanese patients with mild persistent asthma (2014)
  • Author(s): Konno S, Hizawa N, Makita H, Shimizu K, Sakamoto T, Kokubu F, Saito T, Endo T, Ninomiya H, Iijima H, Kaneko N, Ito YM, Nishimura M
  • Journal Title: Pharmacogenet Genomics Volume: 24 Pages: 246-255
  • DOI: 10.1097/FPC.0000000000000043.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 北海道上士幌町における成人喘息，アレルギー性鼻炎有病率の検討―2006年，2011年の比較― (2014)
  • Author(s): 清水薫子, 今野 哲, 木村孔一, 荻 喬博,谷口菜津子, 清水健一, 伊佐田朗, 服部健史,檜澤伸之, 谷口正実, 赤澤 晃, 西村正治
  • Journal Title: アレルギー Volume: 63 Pages: 928-937
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] アレルゲン特異的IgE反応性から分類した喘息フェノタイプ―Thymic stromal lymphopoietin（TSLP）遺伝子と喫煙の役割― (2014)
  • Author(s): 飯島弘晃, 山田英恵, 谷田貝洋平, 金子美子, 内藤隆志, 坂本透, 増子裕典, 広田朝光, 玉利真由美, 今野哲, 西村正治, 檜澤伸之
  • Journal Title: アレルギー Volume: 63 Pages: 33-44
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Genome-Wide Association Study Identifies Hyaluronan Synthase 2 (HAS2) As A Susceptibility Gene For Adult Asthma In A Japanese Population (2014)
  • Author(s): Yatagai Y
  • Organizer: アメリカ胸部疾患学会2014
  • Place of Presentation: サンディエゴ
  • Year and Date: 2014-05-17 – 2014-05-21
• [Presentation] The Role Of Lung Function Genes In The Development Of Asthma (2014)
  • Author(s): Yamada H
  • Organizer: アメリカ胸部疾患学会2014
  • Place of Presentation: サンディエゴ
  • Year and Date: 2014-05-17 – 2014-05-21
• [Presentation] 中高年発症喘息のフェノタイプ，エンドタイプ (2014)
  • Author(s): 檜澤伸之
  • Organizer: 第26回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-05-11
• [Presentation] 今後の喘息・COPD治療～ICS/LABAの有用性～ (2014)
  • Author(s): 檜澤伸之
  • Organizer: 第26回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-05-09