2013 Fiscal Year Annual Research Report
エピジェネティックな低酸素応答の解析による腎臓病の病態生理の解明
| Project/Area Number |
24390213
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
稲城 玲子 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50232509)
和田 健彦 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90447409)
大瀬 貴元 東京大学, 医学部附属病院, 臨床登録医 (10568447)
田中 哲洋 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90508079)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
|
| Keywords | 低酸素 / HIF / エピジェネティックス / エピゲノム / ヒストン修飾 / 慢性腎臓病 / 腎細胞癌 |
|---|
| Research Abstract |
本研究は、従来ゲノムの観点のみから解析が行われていた低酸素応答について、エピゲノムの観点を取り入れて詳細な解析を行い、これを腎臓病学の病態生理に応用するものである。まず、培養血管内皮細胞を低酸素で刺激し、ヒストン修飾蛋白の発現変動を解析し、その変動に相当するヒストン修飾の変化を ChIP-seq でゲノムワイドに解析し、種々の分子の hypoxia inducible factor (HIF) 結合領域周辺の変化に注目して解析を進めた。昨年度は嫌気的解糖を助ける glucose transporter 3 (SLC2A3) の低酸素状態におけるエピゲノミックな調節作用を解明したが、本年度は低酸素状態の腎臓で最もシグナル・ノイズ比よく発現が増加する angiopoietin like 4 (ANGPTL4) のエピゲノミックな発現調節と、それにともなうクロマチン高次構造の変化を解明した。また、その過程で施行した HIF の ChIP-seq で同定した新しい HIF target 分子である SPAG4 が細胞質分裂に関与し、その発現が腎臓癌の予後不良と相関することを示した。慢性腎臓病では低酸素が末期腎不全への final common pathway となっている。本来そのような腎臓では、HIF が低酸素に対する防御機構として発動するべきであるが、尿毒素によって HIF と co-factor である p300 との結合が阻害され、尿毒症状態ではヒストンのアセチル化が減弱することにより十分な生体防御作用を発揮できないことを示した。この尿毒症状態での HIF target 分子のヒストンアセチル化減弱は、腎性貧血の主因である EPO 産生低下に関与している可能性があるが、同時に腎臓病で起こる小胞体ストレスが抑制性転写調節因子 ATF4 を介して EPO 発現を抑制し、腎性貧血の増悪に関与することも判明した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
エピゲノムの解析は順調に進行し、更にそこから派生した様々な研究の派生効果を得ることが出来ている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
これまでに得られた成果を応用して、腎疾患モデル動物を使用した実験を進め、腎臓病学の病態生理に応用していく。
|
Research Products
(25 results)
-
[Journal Article] Cross-enhancement of ANGPTL4 transcription by HIF1 alpha and PPAR beta/delta is the result of the conformational proximity of two response elements.2014
Author(s)
Inoue T, Kohro T, Tanaka T, Kanki Y, Li G, Poh HM, Mimura I, Kobayashi M, Taguchi A, Maejima T, Suehiro JI, Sugiyama A, Kaneki K, Aruga H, Dong S, Stevens JF, Yamamoto S, Tsutsumi S, Fujita T, Ruan X, Aburatani H, Nangaku M, Ruan Y, Kodama T, Wada Y.
-
Journal Title
Genome Biol
Volume: 15
Pages: R63
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
[Journal Article] Glyoxalase I reduces glycative and oxidative stress and prevents age-related endothelial dysfunction through modulation of eNOS phosphorylation.2014
Author(s)
Watanabe-Jo A, Ohse T, Nishimatsu H, Takahashi M, Ikeda Y, Wada T, Miyata T, Nagano T, Hirata Y, Inagi R, Nangaku M.
-
Journal Title
Aging Cell
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Sperm-associated antigen 4, a novel hypoxia-inducible factor 1 target, regulates cytokinesis and its expression correlates with the prognosis of renal cell carcinoma.2013
Author(s)
Shoji K, Murayama T, Mimura I, Wada T, Kume H, Goto A, Ohse T, Tanaka T, Inagi R, van der Hoorn FA, Manabe I, Homma Y, Fukayama M, Sakurai T, Hasegawa T, Aburatani H, Kodama T, Nangaku M.
-
Journal Title
Am J Pathol
Volume: 182
Pages: 2191-203
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Glyoxalase I Prevents Age-Related Endothelial Dysfunction through Modulation of eNOS Phosphorylation.
Author(s)
Airi Jo, Takamoto Ohse, Hiroaki Nishimatsu, Masao Takahashi, Satoshi Unuma, Takehiko Wada, Yoichiro Ikeda, Toshio Miyata, Yasunobu Hirata, Reiko Inagi, Masaomi Nangaku.
Organizer
The 46th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
Place of Presentation
Atlanta, USA
-
-
-
-
[Presentation] The Mechanism of ANGPTL4 Induction, a Mediator of Nephrotic Syndrome, through Its Chromatin Conformational Change.
Author(s)
Tsuyoshi Inoue, Imari Mimura, Takahide Kohro, Toshiya Tanaka, Hiroyuki Aburatani, Tatsuhiko Kodama, Youichiro Wada, Masaomi Nangaku
Organizer
The 46th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
Place of Presentation
Atlanta, USA
-
-
-
-
-
-
-
