2015 Fiscal Year Annual Research Report
細胞核内タンパク質品質管理機構の解明によるポリグルタミン病の新規病態解明
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24390220
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
岩田 淳 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40401038)
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2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ポリグルタミン / ユビキチンリガーゼ / UHRF2 / HDAC3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ポリグルタミン(pQ)病のモデル動物では，細胞質よりも細胞核内での異常タンパク質の凝集阻止により神経細胞機能障害を効率よく抑制できるが，核内では細胞質特有の異常タンパク質分解機構は機能しないため，凝集タンパク質の存在する細胞内分画の違いによる分解機構の理解が病態解明に重要である．細胞質ではプロテアソーム及びライソゾーム系がその役割を担うが，核内ではプロテアソームのみが機能している．しかしながら，細胞核内でのプロテアソームの働きについてはほとんど知見がない．本研究では細胞死を生じないpQ病細胞モデルを利用し，核内でタンパク質品質管理機構を担うユビキチンリガーゼ，機能的小分子，ユビキチン様タンパクを探索，その機能解析を行うことによって，凝集タンパク質の細胞内の分画別分布による，細胞死を介さない新規病態機構を明らかにすることを目的とした．
まず，本研究では細胞核特異的に機能し，pQ凝集タンパク質を認識してユビキチン化を促進するライゲースUHRF2の機能を検討した．UHRF2のライゲースドメイン，核移行シグナルの変異体の双方は細胞核内pQ凝集体の増加を生じ，細胞核内での機能の特異性が証明された．細胞モデルではUHRF2のノックダウンが凝集体の増加を，強制発現は減少に繋がり，pQ凝集体の分解に深く関与していることも示された．同様の結果はマウス初代神経培養細胞でも確認された．
一方で，細胞核内におけるヒストンデアセチレースの機能にも注目した．そのうちHDAC3は細胞核内のpQタンパク質に特異的に結合し，可溶化を促進していることが示された．この働きはHDAC3の特異的阻害剤によってブロックされたことより，HDAC3の活性そのものがpQタンパク質の可溶化に深く関与していることが示された．
以上の知見より，細胞核内におけるpQ凝集体の分解機構がより明らかになった．
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Imaging Characteristics and Safety of Florbetapir (18F) in Japanese Healthy Volunteers, Patients with Mild Cognitive Impairment and Patients with Alzheimer's Disease2015
Author(s)
Chihiro Namiki, Yasushi Takita, Atsushi Iwata, Toshimitsu Momose, Michio Senda, Yoshiro Okubo, Abhinay D Joshi, Ming Lu, Christopher Breault, Michael J. Pontecorvo
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Journal Title
Annals of Nuclear Medicine
Volume: 29
Pages: 570-581
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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