2014 Fiscal Year Annual Research Report
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24390221
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
大野 欽司 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80397455)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
増田 章男 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10343203)
伊藤 美佳子 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60444402)
大河原 美静 名古屋大学, 高等研究院, 特任講師 (80589606)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 先天性筋無力症候群 / 神経筋接合部 / RSPO2 / LGR5 / LRP4 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Wntが胎生期におけるアセチルコリン受容体(AChR)のクラスタリングに重要であることが知られてきたがそのシグナル伝達機構は十分に解明されていない。レーザーキャプチャーマイクロダイセクション法によりマウス脊髄前角細胞を単離しマイクロアレイ解析ならびにRNA-seq解析により網羅的な遺伝子発現を調べた。脊髄後角領域細胞をコントロールとした。脊髄前角細胞特異的に発現する複数の遺伝子のなかで、Wntシグナルを制御することが知られている細胞外分泌タンパクRspo2に着目して解析を行った。C2C12筋芽細胞に対するRspo2の付加ならびにsiRNAによるRspo2のノックダウン、並びに、Rspo2ノックアウトマウスの解析にてRspo2はWntを介するAChRクラスタリングに必須の分子であり、agrinの80%のAChRクラスタリング活性を有することが判明した。さらにRspo2の筋側受容体がLgr5であることを明らかにした。本研究はRspo2とLgr5がagrin/Lrp4/MuSKに次ぐ重要なAChRクラスタリング誘導因子であることを明らかにした。先天性筋無力症候群のexome capture resequencing解析, whole genome resequencing解析においてRSPO2とLGR5を候補遺伝子として解析を行ったが、原因遺伝子変異と思われるものは同定ができなかった。
先天性筋無力症候群の新規原因遺伝子としてLRP4を同定した。LRP4 の第3βプロペラドメイン内の部位特異的に神経筋接合部信号伝達障害ならびに骨形成障害が起きることを明らかにした。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Congenital myasthenic syndrome in Japan: ethnically unique mutations in muscle nicotinic acetylcholine receptor subunits2015
Author(s)
Azuma Y, Nakata T, Tanaka M, Shen XM, Ito M, Iwata S, Okuno T, Nomura Y, Ando N, Ishigaki K, Ohkawara B, Masuda A, Natsume J, Kojima S, Sokabe M, Ohno K.
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Journal Title
Neuromuscul Disord
Volume: 25(1)
Pages: 60-69
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] LRP4 third β-propeller domain mutations cause novel congenital myasthenia by compromising agrin-mediated musk signaling in a position-specific manner2014
Author(s)
Ohkawara B, Cabrera-Serrano M, Nakata T, Milone M, Asai N, Ito K, Ito M, Masuda A, Ito Y, Engel AG, Ohno K.
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Journal Title
Hum Mol Genet
Volume: 23(7)
Pages: 1856-1868
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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