MuSK抗体陽性重症筋無力症の新治療法を可能にする病態メカニズムの研究

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390228
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology
• Principal Investigator: 重本 和宏 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 研究部長 (40284400)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 久保 幸穂 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 助手 (00280769) ; 森 秀一 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 研究員 (30508677) ; 宮崎 剛 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 研究員 (50376480)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 重症筋無力症 / MuSK / 神経筋シナプス / 疾患モデル動物 / 3,4-DAP / Th2 / プロテアソーム / IgG4

Research Abstract

本プロジェクトは患者病態を忠実に反映するマウスモデルの開発に成功しており(24年度にジャクソン研究所のホームページで紹介:http://jaxmice.jax.org/news/2012/Myasthenia_gravis.html)、それを使って発症・病態メカニズムに基づく有効な治療薬・治療法を開発することを目的としている.
(1)MuSK MGを改善する3.4-DAPをモデルマウスに投与し作用機序と効果の解析.
本年度上半期に3,4-DAPがマウスモデルに対して有効であることを論文発表した.海外のグループが、我々の研究結果を追試して同じ結果を25年に発表して、我々の結果が正しいことを示した.我々の結果を基に、MuSK MG患者に対する3,4-DAPの臨調試験が国内外で開始された.
(2)Th2細胞による自己抗体産生制御MuSK MGの自己抗体は補体結合能を欠くIgG4サブクラスがほとんどを占めており、Th2細胞が自己抗体産生を制御していると予想される.また、我々の開発した疾患モデルマウスでもMuSK抗体が系統差なくTh2サイトカインで制御されるIgG1サブクラスが主体であること発見し論文投稿した(Autoimmunity review,25年度アクセプト済).引き続き、Th2細胞の免疫制御を標的とした治療法を検討する.
(3)発症メカニズムに関与する蛋白分解酵素系の検討.MuSK MG患者、疾患モデルのMuSK MG抗体はMuSKを活性化するにも関わらず、MuSK機能を抑制する.自己抗体刺激はMuSKシグナル分子のDok7を分解するがプロテアソーム阻害剤で抑制されないことを発見した.
(4)疾患モデルに対するラバマイシンの有効性を検証
当初計画には含まれていなかったが、(2)との関連からラバマイシンを疾患モデルマウスに投与したところ有効である可能性が示された.次年度以降、この検証と作用機序を追加して解析する..

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初計画の研究計画の項目を遂行したが、TH2産生阻害剤、プロテアソーム阻害剤のin vivo投与実験は次年度に繰り越した.一方、初年度において当初計画以外に新たな治療法(ラバマイシン)についてin vivo投与により有効性の可能性を見いだした.

Strategy for Future Research Activity

当初計画に加え、新たな治療法(ラバマイシン)についても有効性と作用機序について次年度以降検討する.

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

新たな治療法の可能性を発見したため、初年度の研究費の使用計画を変更して次年度計画で遂行する.

Research Products

• [Journal Article] Two novel sandwich ELISAs identify PAD4 levels and PAD4 autoantibodies in patients with rheumatoid arthritis. (2013)
  • Author(s): Ishigami, A., Uchida, Y., Miyazaki, T., Handa, S., Choi, EK., Kim, YS., Kasahara, Y. Maruyama, N.
  • Journal Title: Modern Rheumatology Volume: 23 Pages: 794-803
  • DOI: 10.1007/s10165-012-0748-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 筋肉の老化 (2013)
  • Author(s): 重本和宏、福永大地、森秀一
  • Journal Title: Clin.Calcium Volume: 23 Pages: 23-28
• [Journal Article] 神経筋接合部の維持機構と筋委縮 (2013)
  • Author(s): 森秀一、重本和宏
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: (印刷中)
• [Journal Article] 筋肉と神経 (2013)
  • Author(s): 重本和宏、福永大地、森秀一
  • Journal Title: Bone Joint Nerve Volume: 13(印刷中)
• [Journal Article] サルコペニア発症のメカニズム (2013)
  • Author(s): 宮崎剛、森秀一、重本和宏
  • Journal Title: 腎と骨代謝 Volume: (印刷中)
• [Journal Article] 3,4-diaminopyridine improves neuromuscular transmission in a MuSK antibody-induced mouse model of myasthenia gravis. (2012)
  • Author(s): Mori, S., Kishi, M., Kubo, S., Akiyoshi, T., Yamada, S., Miyazaki, T., Konishi, T., Maruyama, N. Shigemoto, K.
  • Journal Title: Journal of Neuroimmunology Volume: 245 Pages: 75-78
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2012.02.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intracellular and extracellular ATP coordinately regulate the inverse correlation between osteoclast survival and bone resorption. (2012)
  • Author(s): Miyazaki, T., Iwasawa, M., Nakashima, T., Mori, S., Shigemoto, K., Nakamura, H., Katagiri, H., Takayanagi, H. Tanaka, S.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 287 Pages: 37808-37823
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.385369
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Establishment and characterization of hepatocytes from an Immortomouse/SMP30/GNL knockout mouse hybrid lacking vitamin C to study vitamin C transport. (2012)
  • Author(s): Amano A, Handa S, Aigaki T, Shigemoto K, Maruyama N, Ishigami A.
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 287 Pages: 37808-37823
  • DOI: 10.1093/jb/mvr109
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 運動トレーニングは老化による神経筋シナプスの変性を予防できるか (2012)
  • Author(s): 福永大地、久保幸穂、森秀一、宮崎剛、樋上賀一、重本和宏
  • Journal Title: 健康医科学研究助成論文集 Volume: 27 Pages: 47-49
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 厚生労働科学研究補助金(長寿科学総合研究事業)高齢者における加齢性 筋肉減弱現象(サルコペニア)に関する予防対策確立のための包括的研究研究班.サルコペニア:定義と診断に関する欧州関連学会のコンセンサス-高齢者のサルコペニアに関する欧州ワーキンググループの報告-の監訳とQ&A. (2012)
  • Author(s): 原田敦、秋下雅弘、江頭正人、金憲経、金信敬、神崎恒一、重本和宏、島田裕之、下方浩史、鈴木隆雄、橋本有弘、細井孝之
  • Journal Title: 日本老年医学会雑誌 Volume: 49 Pages: 788-805
• [Presentation] Muscle fiber type specific pathology in aging mouse. (2012)
  • Author(s): Fukunaga, T., Kubo, S., Mori, S., Miyazaki, T., Higami, Y. dShigemoto, K.
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20121211-20121214
• [Presentation] Effectiveness of 3,4-diaminopyridine to symptomatic treatment of a MuSK antibody-induced mouse model of myasthenia gravis. (2012)
  • Author(s): Mori, S., Kubo, S., Akyoshi, T., Yamada, S., Miyazaki, T., Kishi, M. Shigemoto, K.
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20120918-20120921
• [Presentation] 神経筋シナプスの維持メカニズムの解明とサルコペニア研究の展開 (2012)
  • Author(s): 森秀一、重本和宏
  • Organizer: 第67回日本体力医学会大会
  • Place of Presentation: 岐阜
  • Year and Date: 20120914-20120916
• [Presentation] Divalent and monovalent antibodies lead to dysfunction of MuSK via distinct mechanisms in a rabbit model of myasthenia gravis. (2012)
  • Author(s): Mori, S、, Yamada, S., Kubo, S., Chen, J., Matsuda, S., Shudou, M., Maruyama, N. Shigemoto, K.
  • Organizer: 9th Japanese-French Symposium for 'muscular dystrophy'
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20120907-20120908
• [Presentation] A novel murine model of myasthenia gravis with MuSK antibodies (2012)
  • Author(s): Mori, S., Kubo, S., Akiyoshi, T., Yamada, S., Miyazaki, T., Hotta, H., Desaki, J., Kishi, M., Konishi, T., Maruyama, N. Shigemoto, K.
  • Organizer: 9th Japanese-French Symposium for 'muscular dystrophy'
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20120907-20120908
• [Presentation] Examination of the treatment of myasthenia gravis with anti-MuSK antibodies using an experimental autoimmune animal model. (2012)
  • Author(s): Mori, S., Kubo, S., Akiyoshi, T., Yamada, S., Miyazaki, T., Hotta, H., Desaki, J., Kishi, M., Konishi, T., Maruyama, N. Shigemoto, K
  • Organizer: 9th Japanese-French Symposium for 'muscular dystrophy'
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20120907-20120908
• [Presentation] 老齢マウスの筋線維タイプ特異的な筋萎縮の病態解明 (2012)
  • Author(s): 福永大地、森秀一、久保幸穂、中山亮、村瀬尚哉、宮崎剛、樋上賀一、重本和宏
  • Organizer: 日本基礎老化学会第35回大会
  • Place of Presentation: 船橋
  • Year and Date: 20120726-20120727
• [Presentation] 抗MuSK抗体陽性重症筋無力症の発症メカニズムに基づく治療薬の検討 (2012)
  • Author(s): 森秀一、久保幸穂、岸雅彦、小西哲郎、重本和宏
  • Organizer: 第53回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20120522-20120525
• [Presentation] A novel murine model of myasthenia gravis with MuSK antibodies. (2012)
  • Author(s): Mori, S., Kubo, S., Akiyoshi, T., Yamada, S., Miyazaki, T., Hotta, H., Desaki, J., Kishi, M., Konishi, T., Maruyama, N. Shigemoto, K.
  • Organizer: 12th International conference on myasthenia gravis and related disorders
  • Place of Presentation: New York
  • Year and Date: 20120521-20120523
• [Presentation] Examination of the treatment of myasthenia gravis with anti-MuSK antibodies using an experimental autoimmune animal model. (2012)
  • Author(s): Mori, S., Kubo, S., Akiyoshi, T., Yamada, S., Miyazaki, T., Hotta, H., Desaki, J., Kishi, M., Konishi, T., Maruyama, N. Shigemoto, K.
  • Organizer: 12th International conference on myasthenia gravis and related disorders
  • Place of Presentation: New York
  • Year and Date: 20120521-20120523