2014 Fiscal Year Annual Research Report
ＣＭＬ幹細胞の特異的代謝経路と転写因子制御を標的とした新規治療法の開発
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24390244
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
前川 平 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80229286)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三浦 康生 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70605146)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 慢性骨髄性白血病 / 白血病幹細胞 / 低酸素環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【研究経緯と目的】Ablチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)により慢性骨髄性白血病(CML)治療は大きく改善されてきた。しかし、CML幹細胞は低酸素と言う骨髄中の特殊な分子環境（ニッチ）に潜んで休止期 (Go期) にあり、薬剤耐性を示し再発の原因となる。①低酸素環境にあるCML幹細胞はBCR-ABL非依存性に生存するため自らの代謝を改変している。この特異的経路もCML幹細胞の治療標的になる。また、②転写因子C/EBPβの発現増強がCML幹細胞を枯渇させる方向に働くことを見出した。①、②で得られた知見をもとにして、CML幹細胞に対する新規治療法を開発するのが本研究の目的である。
【研究実績の概要】①に関して、通常の酸素分圧下で細胞は生存のために必要なエネルギーとしてTCA回路から計36分子のATPを、低酸素状態では嫌気的解糖系により2分子のATPを獲得する。腫瘍細胞のATP産生は解糖系に依存しており、十分な量のATPを得るために嫌気的解糖系が活性化され、その結果細胞障害性副産物であるmethylglyoxalが蓄積し、酵素glyoxalase-1 (Glo-1)により乳酸に分解される必要がある。Glo-1阻害剤で酵素の働きを阻害したところ、低酸素に適応し生存可能になったCML幹細胞株を移植されたNOGマウスの生存期間が延長することを認めた。②に関して、CML幹細胞はBCR-ABL非依存性に生存していることから、BCR-ABLの経路を介さずにC/EBPβの発現を人為的に増強できるサイトカインとしてインターフェロンα(IFN-α)を見出した。IFN-αはBCR-ABLを介さずにCML幹細胞においてSTAT5を介してC/EBPβの発現を増強することを見出した。現在、IFN-αによりCML幹細胞を移植されたマウスの生存期間が延長するか観察中である。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Parathyroid hormone enhances hematopoietic expansion via upregulation of cadherin-11 in bone marrow mesenchymal stromal cells.2014
Author(s)
Yao H, Miura Y, Yoshioka A, Miura M, Hayashi Y, Tamura A, Iwasa M, Sato A, Hishita T, Higashi Y, Kaneko H, Ashihara E, Ichinohe T, Hirai H, Maekawa T
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Journal Title
Stem Cells
Volume: 32
Pages: 2245-2255
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] CCAAT/enhancer-binding protein β expressed by bone marrow mesenchymal stromal cells regulates early B-cell lymphopoiesis.2014
Author(s)
Yoshioka S, Miura Y, Yao H, Satake S, Hayashi Y, Tamura A, Hishita T, Ichinohe T, Hirai H, Takaori-Kondo A, Maekawa T
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Journal Title
Stem Cells
Volume: 32
Pages: 730-740
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Essential Roles of C/EBPβ in Survival of Ly6C– monocytes.2014
Author(s)
Tamura A, Hirai H, Yokota A, Sato A, Yao H, Iwasa M, Fujishiro A, Miura Y, Maekawa T
Organizer
American Society of Hematology, 56th Annual Meeting
Place of Presentation
San Francisco, CA, USA
Year and Date
2014-12-08
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