2014 Fiscal Year Annual Research Report
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24390254
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
児玉 栄一 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50271151)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上野 貴将 熊本大学, 学内共同利用施設等, 准教授 (10322314)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | HIV / 抗ウイルス剤 / 免疫淘汰 / スクリーニング / アクセサリータンパク |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本期間において免疫回避に必要なNefドメインの解析、それを阻害しうる薬剤開発システムの構築を予定通り行った。HLA-I発現低下はNefの極めて保存された領域が担っている一方でアミノ酸多型も存在する。国内の未治療HIV-1感染者654例のnef遺伝子多型を解析し、Nefの20番目のアミノ酸変異がウイルス量と関連することを明らかとした。さまざまな病態にある91名のHIV慢性感染者由来のNefにおけるCD4とCCR5の発現抑制作用とNef多型性の関連を解析したところ、それぞれの発現低下活性は強い正の相関を示した。両機能の生体内制御を明らかにするため、Nef機能が特に低下している3クローンに着目して、機能と変異を解析したところ、一つのNefクローンでは、CD4発現抑制機能はNおよびC末端のどちらを入れ替えても回復されなかったが、CCR5発現抑制機能はC末端側のみを入れ替えることで回復した。また、別のNefクローンでは、C末端に位置する特定のアミノ酸変異を元に戻すことで両機能が回復した。こうしたことから、生体内では、さまざまな変異を組み合わせることにより、生体内での環境に適応しているものと示唆された。後者においては、これまで多用されたレポーターから新たなより小分子なNano-luciferaseに変更し、抗Nefスクリーニング効率を改善させた。Dominant negativeに働くペプチドを複数見出し、シグナル伝達やCD4やMHCのdown-regulation等の機能を失うことを明らかとしている。さらにコントロールとしてその変異を有する分子クローンウイルスを作製し、これらの変異体がその機能を失っていることを確認した。これらの成果から今後、重要なNef機能を阻害する小分子化合物の開発を行うことが可能になると考えられる。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Inhibition of the DNA polymerase and RNase H activities of HIV-1 reverse transcriptase and HIV-1 replication by Brasenia schreberi (Junsai) and Petasites japonicus (Fuki) components.2015
Author(s)
Tetsuro Hisayoshi, Mayu Shinomura, Kanta Yokokawa, Ikumi Kuze, Atsushi Konishi, Kumi Kawaji, Eiichi N. Kodama, Keishi Hata, Saori Takahashi, Satoru Nirasawa, Kiyoshi Yasukawa.
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Journal Title
Journal of Natural Medicines
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Modest Attenuation of HIV-1 Vpu Alleles Derived from Elite Controller Plasma.2015
Author(s)
Chen J, Tibroni N, Sauter D, Galaski J, Miura T, Alter G, Mueller B, Haller C, Walker BD, Kirchhoff F, Brumme ZL, Ueno T, Fackler OT.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10
Pages: e0120434
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] 4’-Ethynyl-2-fluoro-2’-deoxyadenosine (EFdA) inhibits HIV-1 reverse transcriptase with multiple mechanisms.2014
Author(s)
Eleftherios Michailidis, Andrew D. Huber, Emily M. Ryan, Yee T. Ong, Maxwell D. Leslie, Kayla B. Matzek, Kamalendra Singh, Bruno Marchand, Ariel N. Hagedorn, Karen A. Kirby, Lisa C. Rohan, Eiichi N. Kodama, Hiroaki Mitsuya, Michael A. Parniak, and Stefan G. Sarafianos.
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 289
Pages: 24533-24548
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Impaired Nef function is associated with early control of HIV-1 viremia.2014
Author(s)
Kuang XT, Li X, Anmole G, Mwimanzi P, Shahid A, Le AQ, Chong L, Qian H, Miura T, Markle T, Baraki B, Connick E, Daar ES, Jessen H, Kelleher AD, Little S, Markowitz M, Pereyra F, Rosenberg ES, Walker BD, Ueno T, Brumme ZL, Brockman MA.
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Journal Title
Journal of Virology
Volume: 88
Pages: 10200-10213
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Effects of natural variability of Vpr on immunological footprints and protein functions.2015
Author(s)
Kamori D, Murakami T, Hasan Z, Meribe S, Carlson J, Siarot L, Miura T, Kawana-Tachikawa A, Iwamoto A, Gatanaga H, Oka S, Aida Y, Ueno T.
Organizer
Keystone Symposia HIV Vaccines (X5)
Place of Presentation
バンフ・カナダ
Year and Date
2015-03-22 – 2015-03-27
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