循環因子による糸球体硬化症発症機序の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390259
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 張田 豊 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (10451866)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 五十嵐 隆 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (70151256) [Withdrawn] ; 服部 成介 北里大学, 薬学部, 教授 (50143508) ; 三浦 健一郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70408483)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: ネフローゼ症候群 / 巣状糸球体硬化症

Outline of Annual Research Achievements

(1)巣状糸球体硬化症および特発性ネフローゼ症候群における糸球体上皮細胞変化の解析
蛋白尿発症時の糸球体上皮細胞の形態変化を解析し、巣状糸球体硬化症による腎移植後早期に起こる変化としては糸球体上皮細胞スリット膜複合体が細胞膜から細胞内に取り込まれるという細胞内局在変化が最も早く認められることを明らかにした。この変化が蛋白尿の発症と直接関連する可能性が示唆された。
(2)糸球体上皮細胞スリット膜の細胞内局在の制御機構の解明
糸球体上皮細胞スリット膜蛋白質の細胞内での局在、特に細胞膜への輸送およびエンドサイトーシスの過程を制御するメカニズムを解析した。スリット膜蛋白質のNephrinの細胞膜輸送とその後の細胞内への取り込みは極めて早い時間単位で起こっていることを明らかにし、そのエクソサイトーシスにaPKC-PAR系が関与することを見いだした。
(3)巣状糸球体硬化症及び特発性ネフローゼ症候群患者血清における糸球体上皮細胞障害メカニズムの網羅的解析
ネフローゼ患者血中因子の解析を行い、巣状糸球体硬化症の原因として報告されたsuPARの上昇が病的な意義を持たないこと、すなわち病因として新たな因子の探索が必要であることを明らかにした。スリット膜複合体の変化を直接引き起こす血中因子の探索を試み、スリット膜複合体に結合する正常血清およびネフローゼ患者症候群血清中の因子の探索を試みた。その結果いくつかの新規の因子が特異的にスリット膜に結合することを見いだした。今後新規因子のネフローゼ症候群発症への関与を解析する予定である。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Proteomic identification of autoantibodies in sera from patients with ovarian cancer as possible diagnostic biomarkers. (2015)
  • Author(s): Yoneyama K, Kojima S, Kodani Y, Yamaguchi N, Igarashi A, Kurose K, Kawase R, Takeshita T, Hattori S, Nagata K
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 35 Pages: 881-889
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rheb protein binds CAD (carbamoyl-phosphate synthetase 2, aspartate transcarbamoylase, and dihydroorotase) protein in a GTP- and effector domain-dependent manner and influences its cellular localization and carbamoyl-phosphate synthetase (CPSase) activity. (2015)
  • Author(s): Sato T, Akasu H, Shimono W, Matsu C, Fujiwara Y, Shibagaki Y, Heard JJ, Tamanoi F, Hattori S.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 290 Pages: 1096-1105
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.592402
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased glomerular filtration as the primary factor of elevated circulating suPAR levels in focal segmental glomerulosclerosis. (2014)
  • Author(s): Harita Y, Ishizuka K, Tanego A, Sugawara N, Chikamoto H, Akioka Y, Tsurumi H, Miura K, Gotoh Y, Tsujita M, Yamamoto T, Horike K, Takeda A, Oka A, Igarashi T, Hattori M.
  • Journal Title: Pediatr Nephrol. Volume: 29 Pages: 1553-1560
  • DOI: 10.1007/s00467-014-2808-5.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] aPKCλ maintains the integrity of the glomerular slit diaphragm through trafficking of nephrin to the cell surface. (2014)
  • Author(s): Satoh D, Hirose T, Harita Y, Daimon C, Harada T, Kurihara H, Yamashita A, Ohno S.
  • Journal Title: J Biochem. Volume: 152 Pages: 115-128
  • DOI: 10.1093/jb/mvu022.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] LMX1B mutation with residual transcriptional activity as a cause of isolated glomerulopathy. (2014)
  • Author(s): Isojima T, Harita Y, Furuyama M, Sugawara N, Ishizuka K, Horita S, Kajiho Y, Miura K, Igarashi T, Hattori M, Kitanaka S.
  • Journal Title: Nephrol Dial Transplant. Volume: 29 Pages: 81-88
  • DOI: 10.1093/ndt/gft359.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epithelial protein lost in neoplasm modulates platelet-derived growth factor-mediated adhesion and motility of mesangial cells. (2014)
  • Author(s): Tsurumi H, Harita Y, Kurihara H, Kosako H, Hayashi K, Matsunaga A, Kajiho Y, Kanda S, Miura K, Sekine T, Oka A, Ishizuka K, Horita S, Hattori M, Hattori S, Igarashi T.
  • Journal Title: Kidney Int. Volume: 86 Pages: 548-557
  • DOI: 10.1038/ki.2014.85.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aralin, a type II ribosome-inactivating protein from Aralia elata, exhibits selective anticancer activity through the processed form of a 110-kDa high-density lipoprotein-binding protein: a promising anticancer drug. (2014)
  • Author(s): Otsuka H, Gotoh Y, Komeno T, Ono T, Kawasaki Y, Iida N, Shibagaki Y, Hattori S, Tomatsu M, Akiyama H, Tashiro F.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 453 Pages: 117-123
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.09.067.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Proteomic identification of dihydrolipoamide dehydrogenase as a target of autoantibodies in patients with endometrial cancer. (2014)
  • Author(s): Yoneyama K, Shibata R, Igarashi A, Kojima S, Kodani Y, Nagata K, Kurose K, Kawase R, Takeshita T, Hattori S.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 34 Pages: 5021-5027
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel CD3-specific antibody induces immunosuppression via impaired phosphorylation of LAT and PLCγ1 following T-cell stimulation. (2014)
  • Author(s): Shiheido H, Aoyama T, Takahashi H, Hanaoka K, Abe T, Nishida E, Chen C, Koga O, Hikida M, Shibagaki Y, Morita A, Nikawa T, Hattori S, Watanabe T, Shimizu J.
  • Journal Title: Eur J Immunol. Volume: 44 Pages: 1770-1780
  • DOI: 10.1002/eji.201344146
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A proteomic approach for the elucidation of the specificity of ectodomain shedding. (2014)
  • Author(s): Shirakabe K, Shibagaki Y, Yoshimura A, Koyasu S, Hattori S.
  • Journal Title: J Proteomics. Volume: 98 Pages: 233-243
  • DOI: 10.1016/j.jprot.2014.01.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 蛋白尿惹起液性因子 (2014)
  • Author(s): 張田豊
  • Journal Title: 腎と透析 Volume: 76 Pages: 797-800
• [Presentation] Alteration of mesangial cell-cell junction in glomerulonephritis is associated with directional migration (2015)
  • Author(s): Haruko Tsurumi, Yutaka Harita, Hidetake Kurihara, Kenichiro Miura, Motoshi Hattori, Akira Oka
  • Organizer: Asian Pediatric Research Society
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-04-15 – 2015-04-17
• [Presentation] 蛋白尿の分子生理学 (2015)
  • Author(s): 張田豊
  • Organizer: 近畿小児腎臓病研究会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-03-28 – 2015-03-28
  • Invited
• [Presentation] CLINICAL AND GENETIC FEATURES OF NEIL-PATELLA-LIKE RENAL DISEASE (2014)
  • Author(s): Yutaka Harita, Tsuyoshi Isojima, Sachiko Kitanaka, Kenichiro Miura, Akira Ashida, Motoshi Hattori
  • Organizer: ISN forefronts Boston
  • Place of Presentation: ボストン
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-14
• [Presentation] ネフローゼ症候群の遺伝子解析 (2014)
  • Author(s): 張田豊
  • Organizer: 第53回遺伝医学研究会
  • Place of Presentation: 新宿
  • Year and Date: 2014-07-25 – 2014-07-25
  • Invited
• [Presentation] 蛋白尿の成因 (2014)
  • Author(s): 張田豊
  • Organizer: 日本腎臓学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [Presentation] Nail-patella-like renal diseaseが疑われる、急速に末期腎不全へ進行した巣状分節性糸球体硬化症の姉弟例 (2014)
  • Author(s): 菅原 典子, 張田 豊, 磯島 豪, 徐 東博, 浅野 達雄, 西山 慶, 宮井 貴之, 神田 祥一郎, 石塚 喜世伸, 末廣 真美子, 久野 正貴, 近本 裕子, 秋岡 祐子, 北中 幸子, 服部 元史
  • Organizer: 日本小児腎臓病学会
  • Place of Presentation: 秋田
  • Year and Date: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [Presentation] 後天性ネフローゼ症候群再発時におけるスリット膜構成分子の細胞内局在変化の検討 (2014)
  • Author(s): 石塚 喜世伸, 張田 豊, 梶保 祐子, 鶴見 晴子, 浅野 達雄, 西山 慶, 菅原 典子, 久野 正貴, 近本 裕子, 秋岡 祐子, 山口 裕, 服部 元史
  • Organizer: 日本小児腎臓病学会
  • Place of Presentation: 秋田
  • Year and Date: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [Presentation] High Serum Soluble Urokinase Receptor (suPAR) Is NOT the Cause of Post-Transplant Recurrence of Focal Segmental Glomerulosclerosis (2014)
  • Author(s): Yutaka Harita, Kiyonobu Ishizuka, Atsushi Tanego, Noriko Sugawara, Hiroko Chikamoto,Yuko Akioka, Haruko Tsurumi, Kenichiro Miura, Yoshimitsu Goto, Makoto Tsujita, Takayuki Yamamoto, Keiji Horike, Asami Takeda, Akira Oka, Takashi Igarashi, Motoshi Hattori M.D.
  • Organizer: Pediatric Academic Societies/Asian Pediatric Research Society
  • Place of Presentation: バンクーバー
  • Year and Date: 2014-04-25 – 2014-04-28