2012 Fiscal Year Annual Research Report
若年性骨髄単球性白血病に対する新規分子標的療法の開発
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24390262
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
小島 勢二 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20313992)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 義行 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (40432273)
嶋田 明 岡山大学, 医学系研究科, 講師 (70391836)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 若年型骨髄単球性白血病 / RASシグナル経路 / 全エクソーム解析 / SETBP1 / エピジェネティクス / メチル化解析 |
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| Research Abstract |
13人の若年型骨髄単球性白血病(JMML)患者の白血病細胞と正常細胞からDNAを抽出して、全エクソンシークエンスをおこない、発症に関わる遺伝子変異を探索した。その結果、11例に既知のRAS伝達経路に位置するPTPN11、NF1、KRAS、NRAS、c-CBL変異が同定された。さらに、既知の遺伝子変異の他に、新規遺伝子変異として、SETBP1、JAK3、SH3BP1変異が発見された。
既知の遺伝子に、新規遺伝子を加え10遺伝子の全エクソンについて92人のJMML患者の白血病細胞由来のDNAからアンプリコンを作成し、ディープシークエンスをおこなった。RAS伝達経路以外に位置するSEPBP1、JAK3等の2次的変異が23%の症例に認められ、これらの2次変異は従来予後不良とされているPTPN11/NF1変異がみられた46例では、18例(39%)に検出されたのに対し、残りの46例では、5例(11%)に検出されたのみで予後との関連が推測された。実際、2次変異がみられた群の全生存率は75%で、2次変異がみられない群の30%と比較して有意に良好であった(p=0.01)。今回新規のがん関連遺伝子として発見されたSETBP1は、一部の成人骨髄異形性症候群や骨髄増殖性疾患からも発見され、予後不良因子として報告されている。
同じく、92例を対象に10遺伝子についてメチル化の有無を検討したところ、CDKN2A、BMP4、CALCA、H19、IGF2遺伝子に高メチル化を認めた。これらの5つの遺伝子のメチル化がひとつもない群は、ひとつでもメチル化を示す群と比較して、有意に無移植生存率が低かった(p=0.009)。さらに、多変量解析でも、メチル化の有無は、PTPN11/NFI変異や、染色体異常の有無と独立して、有意な予後不良因子であった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
平成24、25年度に予定されていた92例の若年骨髄単球性白血病患者の1)遺伝子プロモーター領域におけるメチル化プロファイルの検討2)次世代シークエンサーによる新規原因遺伝子の探索はほぼ終了した。1)については、高メチル化をしめす遺伝子の同定、予後に与える影響、2)についても、RASシグナル経路以外にあらたに2次変異として新規がん関連遺伝子であるSETBP1を発見し、現在、論文投稿中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
若年型骨髄単球性白血病の治療に有用な候補薬剤のスクリーニングを予定していたが、この度、有力な製薬企業から、本症に対するMAPh経路を標的にした分子標的薬の臨床開発を打診され、今後はこの薬剤を中心に細胞、動物レベルでの検討を予定している。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
遺伝子シークエンス、PCR用の試薬に80万円、細胞培養に必要な試薬として40万円、リン酸化蛋白解析キットに50万円、各種抗体に30万円、免疫不全マウスの購入に70万円、PCR解析装置の購入に100万円を予定している。
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