2014 Fiscal Year Annual Research Report
若年性骨髄単球性白血病に対する新規分子標的療法の開発
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24390262
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
小島 勢二 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20313992)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 義行 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40432273)
嶋田 明 岡山大学, 大学病院, 講師 (70391836)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 若年性骨髄単球性白血病 / 原因遺伝子 / 白血病幹細胞 / エピジェネティクス / エクソーム解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
現在JMMLに対しては造血幹細胞移植が唯一の有効な治療法とされるが、新規薬剤の開発も試みられている。RAS経路の恒常的活性化がみられることから、Farnesyl transferase阻害剤であるR115777の臨床試験が行われた。今回、チロシンキナーゼ阻害薬であるDasatinibや細胞増殖シグナル伝達経路（ERK MAPキナーゼ経路）に存在するリン酸化酵素MEKの阻害剤であるMEK162についてJMMLの治療薬となる可能性について検討した。PTPN11、KRAS、CBL変異が判明しているJMML患者（5例）の骨髄血を用いて、GM-CSF(10ng/mL）添加・無添加の条件でコロニー形成能を検討した。この系に各種濃度のDasatinibやMEK162を添加した。造血コロニー形成はGM-CSFの添加・無添加群ともにDasatinibやMEK162の濃度依存性に抑制された。また、10日間液体培養したのちに、フローサイトメトリを用いたBrdU、SubG1法で増殖細胞やアポトーシスを起こした細胞の比率を定量的に検討した。造血コロニーと同様に、DasatainibやMEK162は濃度依存性に細胞増殖を抑制し、アポトーシスを起こした細胞数を増加させた。予後良好とされるRAS変異患者由来の骨髄血は、治療抵抗性とされるPTPN11＋SETBP1変異患者由来骨髄血と比較して、有意に増殖が抑制された。フローサイトメトリを用いたBrdU、SubG1法は簡便で、定量性にも優れ、JMMLに対する分子標的薬のスクリーニング法として有用である。
また、CRISPR/Cas法を用いて、SETBP1変異導入細胞株を樹立し、SETBP1変異がRAS経路に与える影響について検討した。変異SETBP1を標的とした薬剤（PP2A activatorなど)の効果について、さらに検討を重ねている。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(21 results)
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[Journal Article] Aldehyde dehydrogenase-2 polymorphism contributes to the progression of bone marrow failure in children with idiopathic aplastic anaemia.2015
Author(s)
Kawashima N, Narita A, Wang X, Xu Y, Sakaguchi H, Doisaki S, Muramatsu H, Hama A, Nakanishi K, Takahashi Y, Kojima S.
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Journal Title
Br J Haematol.
Volume: 168
Pages: 460-463
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] RUNX1 mutation associated with clonal evolution in relapsed pediatric acute myeloid leukemia with t(16;21)(p11;q22).2014
Author(s)
Ismael O, Shimada A, Elmahdi S, Elshazley M, Muramatsu H, Hama A, Takahashi Y, Yamada M, Yamashita Y, Horide K, Kojima S.
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Journal Title
Int J Hematol.
Volume: 99
Pages: 169-174
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Long-term outcome after immunosuppressive therapy with horse or rabbit antithymocyte globulin and cyclosporine for severe aplastic anemia in children.2014
Author(s)
Jeong DC, Chung NG, Cho B, Zou Y, Ruan M, Takahashi Y, Muramatsu H, Ohara A, Kosaka Y, Yang W, Kim HK, Zhu X, Kojima S.
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Journal Title
Haematologica
Volume: 99
Pages: 664-671
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Peripheral blood lymphocyte telomere length as a predictor of response to immunosuppressive therapy in childhood aplastic anemia.2014
Author(s)
Sakaguchi H, Nishio N, Hama A, Kawashima N, Wang X, Narita A, Doisaki S, Xu Y, Muramatsu H, Yoshida N, Takahashi Y, Kudo K, Moritake H, Nakamura K, Kobayashi R, Ito E, Yabe H, Ohga S, Ohara A, Kojima S; Japan Childhood Aplastic Anemia Study Group.
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Journal Title
Haematologica
Volume: 99
Pages: 1312-1316
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Immunosuppressive therapy with horse anti-thymocyte globulin and cyclosporine as treatment for fulminant aplastic anemia in children.2014
Author(s)
Yagasaki H, Shichino H, Ohara A, Kobayashi R, Yabe H, Ohga S, Hamamoto K, Ohtsuka Y, Shimada H, Inoue M, Muramatsu H, Takahashi Y, Kojima S.
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Journal Title
Ann Hematol.
Volume: 93
Pages: 747-752
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] First-line treatment for severe aplastic anemia in children: bone marrow transplantation from a matched family donor versus immunosuppressive therapy.2014
Author(s)
Yoshida N, Kobayashi R, Yabe H, Kosaka Y, Yagasaki H, Watanabe K, Kudo K, Morimoto A, Ohga S, Muramatsu H, Takahashi Y, Kato K, Suzuki R, Ohara A, Kojima S
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Journal Title
Haematologica.
Volume: 99
Pages: 1784-1791
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Generation of Cell Lines Harboring SETBP1 Mutations By the Crispr/Cas9 system2014
Author(s)
Kawashima N, Okuno Y, Sekiya Y, Wang X, Xu Y, Narita A, Doisaki S, Kamei M, Muramatsu H, Irie M, Hama A, Takahashi Y, Kojima S.
Organizer
56th ASH Annual Meeting and Exposition
Place of Presentation
San Francisco, USA
Year and Date
2014-12-08 – 2014-12-08
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[Presentation] Mutational analysis of RRAS in Japanese juvenile myelomonocytic leukemia patient2014
Author(s)
Wang X, Nishikawa E, Muramatsu H, Okuno Y, Sekiya Y, Kawashima N, Xu Y, Narita A, Doisaki S, Hama A, Takahashi Y, Kojima S.
Organizer
第56回日本小児血液・がん学会学術集会
Place of Presentation
岡山県岡山市（ 岡山コンベンションセンター）
Year and Date
2014-11-28 – 2014-11-28
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