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2012 Fiscal Year Annual Research Report

CNP/NPR―B/CGMPシグナル系に焦点を当てた成長障害の病態・治療法の検討

Research Project

Project/Area Number 24390264
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

大薗 恵一  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20270770)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 道上 敏美  地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立母子保健総合医療センター研究所, 環境影響部門, 部長 (00301804)
Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywords成長障害 / 骨系統疾患 / C型Na利尿ペプチド / 成長軟骨 / 骨粗鬆症 / cGMP / 創薬
Research Abstract

我々は3世代に渡るNPR2機能獲得型変異家系を世界で初めて発見し、PLoSONEに報告した(業績1)。症例は12歳男児、身長+2.7SDで、手指はくも状で両母趾の過成長が特徴的であった。本児および症状を有する母親、母方祖母にNPR2点変異(p.Val883Met)を同定し、機能的にもcGMPの産生が亢進していることを示した。軟骨特異的に変異NP児2遺伝子を発現するTgマウスは、野生型マウスに比較して高身長、長い尾、くも状の指などの表現型を示した。更に、我々は韓国においても高身長、巨大な親指を有する4世代にわたる大家系の症例の解析を行い、NPR2遺伝子の別部位に点変異を見いだし、機能解析の結果、機能獲得型変異であることを証明した(論文投稿中)。
また、NPR2の機能低下型の表現型である骨系統疾患(AMDM)4例に新規変異を見いだし、機能解析を行っている。
低身長、高身長患者においてCNPの副産物であるNT-proCNPの血中濃度の測定を行った。成長ホルモン(GH)治療に対する血清NT-proCNP値の有用性を軟骨無形成症(ACH)/軟骨低形成症(HCH)において検討したところ、血清NT-proCNP値はGR治療開始前に比して、治療開始3カ月後に増加していた。またGH治療開始後1年後まで経過観察できたACR/HCH10例において、GH治療開始3カ月後の血清NT-proCNP値の変化とGH治療開始後1年間の身長増加との関連性を検討したところ、血清
NT-proCNP値が治療開始3カ月後において開始前に比べて120%以上増加した症例(5例)は、120%未満の症例(5例)に比べて治療開始後1年間の身長増加がより良好であった。血清NT-proCNP測定の意義を見出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画の個々の項目では、進捗状況には差があるが、全体として遂行できている。

Strategy for Future Research Activity

さらに研究を推進するため、担当する大学院生を1人追加する。

  • Research Products

    (15 results)

All 2013 2012

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (8 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] FGF23 suppresses chondrocyte proliferation in the presence of soluble a-Klotho both in vitro and in VIVO.2013

    • Author(s)
      Kawai M
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 288(4) Pages: 2414-2427

    • DOI

      10.1074/jbc.M112.410043

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Treatment of hypophosphatemia rickets with phosphate and active vitamin D in Japan : A Questionnaire-based survey.2013

    • Author(s)
      Fujiwara M
    • Journal Title

      Clin Pediatr Endocrinol

      Volume: 22(1) Pages: 9-14

    • DOI

      10.1297/cpe.22.9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] An observational study of the effectiveness and safety of growth hormone (HumatropeR) treatment in Japanese children with growth hormone deficiency or Turner syndrome.2013

    • Author(s)
      Tai S
    • Journal Title

      Endocr J

      Volume: 60(1) Pages: 57-64

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] An overgrowth disorder associated with excessive production of cGMP due to a gain-of-function mutation of the natriuretic peptide receptor 2 gene.2012

    • Author(s)
      Miura K
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 7(8) Pages: e42180

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0042180

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Vinculin functions as regulator of chondrogenesis.2012

    • Author(s)
      Koshimizu T
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 287(19) Pages: 15760-15775

    • DOI

      10.1074/jbc.M111.308072

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pediatric aspects of skeletal dysplasia.2012

    • Author(s)
      Ozono K
    • Journal Title

      Pediatr Endocrinol Rev

      Volume: 10 Suppl 1 Pages: 35-43

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 骨系統疾患の新たな治療法2012

    • Author(s)
      大薗恵一
    • Organizer
      第10回 日本胎児治療学会 第5回 胎児骨系統疾患フォーラム併催
    • Place of Presentation
      仙台市情報・産業プラザ(宮城県)(招待講演)
    • Year and Date
      2012-12-02
  • [Presentation] An Overgrowth Disorder Associated with Excessive Production of cGMP Due to a Gain-of-Function Mutation of the Natriuretic Peptide Receptor 2 (NPR2) Gene.2012

    • Author(s)
      Miura K
    • Organizer
      7th Biennial Asia Pacific Paediatric Endocrine Society(APPES) Scientific Meeting
    • Place of Presentation
      Bali Nusa Dua Convention Centre (Bali, Indonesia)
    • Year and Date
      2012-11-16
  • [Presentation] N540K変異を有する軟骨低形成症の臨床像および成長ホルモン治療の効果について(第2報)2012

    • Author(s)
      北岡太一
    • Organizer
      第46回日本小児内分泌学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場(大阪府)
    • Year and Date
      2012-09-29
  • [Presentation] 小児における血清NT-proCNP値測定の意義一年齢、成長速度及びGH治療反応性-2012

    • Author(s)
      窪田拓生
    • Organizer
      第46回日本小児内分泌学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場(大阪府)
    • Year and Date
      2012-09-28
  • [Presentation] ナトリウム利尿ペプチド受容体2 (NPR-2)機能獲得型変異に伴う高身長症-2家系目2012

    • Author(s)
      三浦弘司
    • Organizer
      第46回日本小児内分泌学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場(大阪府)
    • Year and Date
      2012-09-27
  • [Presentation] Height determination and chondrocyte development-JSPE/ESPE2012

    • Author(s)
      Ozono K
    • Organizer
      51st Annual Meeting of the European Society for Paediatric Endocrinology
    • Place of Presentation
      The Congress Center Leipzig (Leipzig, Germany)(招待講演)
    • Year and Date
      2012-09-22
  • [Presentation] 骨系統疾患の基礎と臨床-小児科医の立場から-2012

    • Author(s)
      大薗恵一
    • Organizer
      第28回小児成長研究会
    • Place of Presentation
      霞山会館霞ヶ関コモンゲート(東京都)(招待講演)
    • Year and Date
      2012-07-28
  • [Presentation] 骨系統疾患2012

    • Author(s)
      大薗恵一
    • Organizer
      第30回日本骨代謝学会学術集会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル(東京都)(招待講演)
    • Year and Date
      2012-07-19
  • [Book] 骨粗鬆症診療ハンドブック 改訂5版2012

    • Author(s)
      大薗恵一
    • Total Pages
      91-103
    • Publisher
      医薬ジャーナル社

URL: 

Published: 2014-07-16  

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