消化器癌のＤＮＡ修復系遺伝子解析による抗癌剤高感受性群の同定と個別化治療の展開

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390321
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 掛地 吉弘 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80284488)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 北尾 洋之 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30368617) ; 飯森 真人 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20546460) ; 安藤 幸滋 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20608864) [Withdrawn] ; 佐伯 浩司 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80325448) ; 徳永 えり子 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, その他 (50325453) ; 沖 英次 九州大学, 大学病院, 講師 (70380392) ; 前原 喜彦 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80165662) ; 森田 勝 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, その他 (30294937)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 胃十二指腸外科学 / 5-FU感受性 / DNA修復系関連遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

1. 5-FU 感受性を規定するDNA 修復系関連遺伝子の同定
ニワトリB 細胞株DT40 遺伝子破壊株を用いた網羅的な感受性試験を行い、DNA複製時における異常を検知するATR-Chk1シグナル経路とその異常の回復に重要な役割を果たす相同組換え修復経路の欠損が5-FU感受性を著しく亢進させることを見出した（Fujinaka et al, DNA Repair 2012）。
2. 5-FU代謝物フルオロデオキシウリジン（FdUrd）とトリフルリジン（FTD）投与時の細胞応答
大腸癌細胞株HCT-116を用い、5-FU代謝物フルオロデオキシウリジン（FdUrd）とトリフルリジン（FTD）投与時の細胞応答について詳細な解析を行った。両剤とも、複製チェックポイントを誘導するATR-Chk1経路活性化が起こり、最終的にp53-p21活性化を通じて、細胞増殖停止に至ることを明らかにした。また、トリフルリジン接触細胞では、フルオロデオキシウリジン接触細胞で見られるようなDNA鎖切断がほとんど観察されないことを見出した（Matsuoka et al., Mol Cancer Ther 2015）。
3. オキサリプラチンと5-FU併用による抗腫瘍効果の分子機序
大腸癌細胞株HCT116にオキサリプラチンを曝露させると早い時間からmiR-34a前駆体が発現誘導されることを確認し、miR-34a模擬産物を細胞内に導入するとE2F1発現抑制、核型dUTPase発現抑制が誘導されることを確認した。dTTP生合成に関わる因子をコードする遺伝子の発現調節領域の構造には、核型dUTPaseに加え、dihydrofolate reductase（DHFR）、Thymidine kinase 1（TK1）、Thymidylate synthase （TS） の転写調節領域にSp1, E2F結合配列が存在し、いずれもp53野生型の細胞においてオキサリプラチン曝露時に強い発現抑制が観察された。オキサリプラチン曝露48時間後のHCT116細胞内dTTP量は検出困難なレベルにまで低下した（Kiyonari et al., Mol Cancer Ther 2015）。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Reduced MUTYH, MTH1 and OGG1 expression and TP53 mutation in diffuse-type adenocarcinoma of gastric cardia. (2016)
  • Author(s): Kohno Y, Yamamoto H, Hirahashi M, Kumagae Y, Nakamura M, Oki E, Oda Y.
  • Journal Title: Hum Pathol Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2016.01.006.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Current status of and perspectives regarding neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • Author(s): Saeki H, Nakashima Y, Zaitsu Y, Tsuda Y, Kasagi Y, Ando K, Imamura Y, Ohgaki K, Ito S, Kimura Y, Egashira A, Oki E, Morita M, Maehara Y
  • Journal Title: Surgery Today Volume: 46 Pages: 261-7
  • DOI: 10.1007/s00595-015-1144-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phosphorylation of EB2 by Aurora B and CDK1 ensures mitotic progression and genome stability. (2016)
  • Author(s): Iimori M,Watanabe S, Kiyonari S, Matsuoka K, Sakasai R, Saeki H, Oki E, Kitao H, Maehara Y,
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 7 Pages: -
  • DOI: 10.1038/ncomms11117
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gastric cancer patients with high PLK1 expression and DNA aneuploidy correlate with poor prognosis. (2016)
  • Author(s): Otsu H,Iimori M, Ando K,Saeki H, Aishima S,Oda Y,Morita M, Matsuo K,Kitao H,Oki E, Maehara Y.
  • Journal Title: Oncology Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1159/000445952
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical significance of adjuvant surgery following chemotherapy for patients with initially unresectable stage IV gastric cancer. (2015)
  • Author(s): Ito S,Oki E,Nakashima Y,Ando K,Hiyoshi Y,Ohgaki K,Saeki H,Morita M,Sakaguchi Y,Maehara Y
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 35 Pages: 401-406
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A gp130-Src-YAP module links inflammation to epithelial regeneration (2015)
  • Author(s): Taniguchi K,Wu LW,Grivennikov SI,de Jong PR,Lian I,Yu FX,Wang K,Ho SB,Boland BS,Chang JT,Sandborn WJ,Hardiman G,Raz E,Maehara Y,Yoshimura A,Zucman-Rossi J,Guan KL,Karin M
  • Journal Title: Nature Volume: 519 Pages: 57-62
  • DOI: 10.1038/nature14228
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cyr61 promotes CD204 expression and the migration of macrophages via mek/rek pathway in esophageal squamous cell carcinoma. (2015)
  • Author(s): Shigeoka M, Urakawa N, Nishio M, Takase N, Ustunomiya S, Akiyama H, Kakeji Y, Komori T, Koma Y, Yokozaki H.
  • Journal Title: Cancer medicine. Volume: 4 Pages: 437-446
  • DOI: 10.1002/cam4.401.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A long noncoding RNA, lncRNA-ATB, is involved in the progression and prognosis of colorectal cancer (2015)
  • Author(s): Iguchi T,Uchi R,Nambara S,Saito T,Komatsu H,Hirata H,Ueda M,Sakimura S,Takano Y,Kurashige J,Shinden Y,Eguchi H,Sugimachi K,Maehara Y,Mimori K.
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 35 Pages: 1385-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Trifluridine Induces p53-Dependent Sustained G2 Phase Arrest with Its Massive Misincorporation into DNA and Few DNA Strand Breaks. (2015)
  • Author(s): Matsuoka K, Iimori M, Niimi S, Tsukihara H, Watanabe S, Kiyonari S, Kiniwa M, Ando K, Tokunaga E, Saeki H, Oki E, Maehara Y, Kitao H.
  • Journal Title: Mol Cancer Ther Volume: 14 Pages: 1004-13
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0236.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gdf15 derived from both tumor-associated macrophages and esophageal squamous cell carcinomas contributes to tumor progression via akt and erk pathways. (2015)
  • Author(s): Urakawa N, Utsunomiya S, Nishio M, Shigeoka M, Takase N, Arai N, Kakeji Y, Koma Y and Yokozaki H.
  • Journal Title: Laboratory investigation. Volume: 95 Pages: 491-503
  • DOI: 10.1038/labinvest.2015.36
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Early-phase treatment by low-dose 5-fluorouracil or primary tumor resection inhibits mdsc-mediated lung metastasis formation. (2015)
  • Author(s): Otsubo D, Yamashita K, Fujita M, Nishi M, Kimura Y, Hasegawa H, Suzuki S, Kakeji Y.
  • Journal Title: Anticancer research. Volume: 35 Pages: 4425-4431
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recent advances in multidisciplinary approach for rectal cancer. (2015)
  • Author(s): Oki E, Ando K, Kasagi Y, Zaitsu Y, Sugiyama M, Nakashima Y, Sonoda H, Ohgaki K, Saeki H, Maehara Y.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol Volume: 20 Pages: 641-9
  • DOI: 10.1007/s10147-015-0858-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phase II/III study of second-line chemotherapy comparing irinotecan-alone with S-1 plus irinotecan in advanced gastric cancer refractory to first-line treatment with S-1 (JACCRO GC-05). (2015)
  • Author(s): Tanabe K, Fujii M, Nishikawa K, Kunisaki C, Tsuji A, Matsuhashi N, Takagane A, Ohno T, Kawase T, Kochi M, Yoshida K, Kakeji Y, Ichikawa W, Chin K, Terashima M, Takeuchi M, Nakajima T
  • Journal Title: Ann oncol. Volume: 26 Pages: 1916-22
  • DOI: 10.1093/annonc/mdv265.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The 1,2-Diaminocyclohexane Carrier Ligand in Oxaliplatin Induces p53-Dependent Transcriptional Repression of Factors Involved in Thymidylate Biosynthesis. (2015)
  • Author(s): Kiyonari S, Iimori M, Matsuoka K, Watanabe S, Morikawa-Ichinose T, Miura D, Niimi S, Saeki H, Tokunaga E, Oki E, Morita M, Kadomatsu K, Maehara Y, Kitao H.
  • Journal Title: Mol Cancer Ther. Volume: 14 Pages: 2332-42
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0748
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phase II Trial of S-1 and Oxaliplatin Plus Cetuximab for Colorectal Cancer Patients with Initially Unresectable or Not Optimally Resectable Liver Metastases (KSCC1002). (2015)
  • Author(s): Oki E, Emi Y, Miyamoto Y, Kabashima A, Higashi H, Ogata Y, Ikebe M, Saeki H, Tokunaga S, Shirabe K, Beppu T, Uchida S, Takatsuki M, Sakoda M, Eguchi S, Akagi Y, Kakeji Y, Baba H, Natsugoe S, Maehara Y, Kyushu Study Group of Clinical C.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol Volume: 22 Pages: 1067-74
  • DOI: 10.1245/s10434-015-4771-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Significance of SIP1 and E-cadherin in Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2015)
  • Author(s): Yoshida R, Morita M, Shoji F, Nakashima Y, Miura N, Yoshinaga K, Koga T, Tokunaga E, Saeki H, Oki E, Oda Y, Maehara Y.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 22 Pages: 2608-14
  • DOI: 10.1245/s10434-014-4314-1.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 食道扁平上皮癌におけるMTH1発現のバイオマーカーとしての意義 (2015)
  • Author(s): 佐伯浩司、秋山真吾、北尾洋之、西村 章、工藤健介、中司 悠、田尻裕匡、堤 智崇、由茅隆文、笠木勇太、杉山雅彦、中島雄一郎、大垣吉平、園田英人、沖 英次、前原喜彦
  • Organizer: 第26回日本消化器癌発生学会総会
  • Place of Presentation: 鳥取
  • Year and Date: 2015-11-20
• [Presentation] The 1,2-diaminocyclohexane carrier ligand in oxaliplatin induces p53-dependent transcriptional repression of factors involved in thymidylate biosynthesis (2015)
  • Author(s): Kitao H., Kiyonari S, Iimori M, Matsuoka K, Morikawa-Ichinose T, Miura D, Niimi S, Saeki H, Oki E, Maehara Y.
  • Organizer: 27th AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Boston, Massachusetts
  • Place of Presentation: USA
  • Year and Date: 2015-11-05 – 2015-11-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] StageIII胃癌に対する術後補所化学療法DS vs S-1第III相試験(JACCRO GC-07) (2015)
  • Author(s): 掛地 吉弘
  • Organizer: 第53回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-10-29 – 2015-10-31
• [Presentation] 食道癌に対する術前治療の効果予測バイオマーカーとしてのRad51発現の意義 (2015)
  • Author(s): 佐伯浩司、中ノ子智徳、堤 亮介、西村 章、中司 悠、田尻裕匡、堤 智崇、由茅隆文、笠木勇太、杉山雅彦、中島雄一郎、園田英人、大垣吉平、沖 英次、前原喜彦
  • Organizer: 第53回日本癌治療学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-10-29
• [Presentation] cT因子からみたcStageII/III食道扁平上皮癌に対する術前化学放射線療法の意義と治療効果予測バイオマーカー (2015)
  • Author(s): 佐伯浩司、財津瑛子、津田康雄、笠木勇太、中島雄一郎、安藤幸滋、今村 裕、大垣吉平、沖 英次、前原喜彦
  • Organizer: 第70回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: 静岡
  • Year and Date: 2015-07-15
• [Presentation] Cellular response to a fluorinated thymidine analogue trifluridine, a key component of the novel oral antitumor drug TAS-102. (2015)
  • Author(s): Kitao H., Matsuoka K., Iimori M., Niimi S., Watanabe S., Kiniwa M,, Maehara Y.
  • Organizer: Gordon Research Conference on Nucleosides, Nucleotides and Oligonucleotides, Newport, Rhode Island
  • Place of Presentation: USA
  • Year and Date: 2015-06-27 – 2015-06-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pre-planned feasibility and safety analyses of docetaxel/S-1 combination in a phase III study comparing docetaxel/S-1with S-1 alone as postoperative adjuvant chemotherapy for stage III gastric cancer (JACCRO GC-07). (2015)
  • Author(s): Kakeji Y.
  • Organizer: 2015 ASCO Annual Meeting
  • Place of Presentation: The United States
  • Year and Date: 2015-05-29 – 2015-06-02
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Classification and therapeutical consequences of junctional tumors in Japan (2015)
  • Author(s): 掛地 吉弘
  • Organizer: Chirurgische Heilkunst im Wertewandel
  • Place of Presentation: Germany
  • Year and Date: 2015-04-28 – 2015-05-01
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 胃癌周術期化学療法におけるS-1+Docetaxel 併用療法の有効性 (2015)
  • Author(s): 掛地 吉弘
  • Organizer: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 愛知
  • Year and Date: 2015-04-16 – 2015-04-18
• [Presentation] cT3/nearly T4食道癌に対する集学的治療戦略－治療効果と安全性の両立を目指して－ (2015)
  • Author(s): 佐伯浩司、工藤健介、堤 亮介、中司 悠、西村 章、秋山真吾、田尻裕匡、堤 智崇、由茅隆文、笠木勇太、財津瑛子、津田康雄、安藤幸滋、中島雄一郎、今村 裕、大垣吉平、沖 英次、前原喜彦
  • Organizer: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 愛知
  • Year and Date: 2015-04-16 – 2015-04-18
• [Book] トリフルリジン・チピラシル塩酸塩（TAS-102: TFTD）の抗腫瘍効果における分子機序 (2016)
  • Author(s): 北尾洋之、松岡和明、飯森真人、徳永えり子、佐伯浩司、沖英次、宮本裕士、馬場秀夫、前原喜彦
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 癌と化学療法