腫瘍微小環境に基づいたＶＥＧＦ抑制を超える脳腫瘍に対する血管新生抑制療法の開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390339
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 高野 晋吾 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (50292553)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 久保田 義顕 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50348687) ; 山下 年晴 筑波大学, 医学医療系, 助教 (50400677) ; 依馬 正次 滋賀医科大学, 動物生命科学研究センター, 教授 (60359578)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: グリオーマ / 血管新生 / 微小環境 / 内皮細胞 / 周皮細胞 / 管腔形成 / 血管密度 / 予後因子

Outline of Annual Research Achievements

１．グリオーマ誘発性血管新生に係る因子の同定
ヒトグリオーマ細胞培養上清により誘発される血管内皮細胞の管形成能は周皮細胞との共培養で増強され、６種類のグリオーマで管腔形成能を定量評価した。腫瘍細胞の培養上澄に含まれる血管新生因子を抗体アレイで半定量した。管腔形成能の程度と、培養上清の血管新生因子の程度を比べ相関がみられる因子として、IL8, TIMP-1, RANTES, IL6、MMP1,Tie2,VEGFR2が検出された。これまで報告の少ないRANTESに焦点を標的を絞った。グリオーマでのRANTESのmRNA発現、パラフィン切片でその局在を確かめ、siRNAによるノックダウンで管腔形成能を測定した。RANTESはグリオーマ誘発血管新生にかかわるVEGF以外の重要な因子であることが明らかにされた。
２．グリオーマにおける血管密度評価の見直し
膠芽腫に対するVEGF中和抗体の大規模第III相臨床試験では、生存期間延長は見られなかった。血管新生がグリオーマ患者の生存期間に影響を及ぼしているのか自験例で検討した。142例のグリオーマ組織の切片でCD34で染色される腫瘍血管数の定量値（0.1mm2当たりの血管数：血管密度)を測定した。血管密度はグレード4 (n51), グレード3 (n53), グレード (n38)は、それぞれ47.3+29.3, 38.1;25.7, 23.0+15.3であり、グレード4はグレード2に比べて有意に、グレード3はグレード2に比べて有意に高かった。生存期間中央値は血管密度が高い群（>30, n71）では55.2か月、低い群(<30, n71)では32.0か月であり、血管密度が高い群で有意に予後が長かった。以上より、グリオーマの血管密度であらわされる血管新生能はグリオーマの種類によって異なり、重要な予後因子であることが改めて明らかにされた。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Diagnostic advantage of double immunohistochemistry using two mutation-specific anti-IDH antibodies (HMab-1 and MsMab-1) in gliomas (2015)
  • Author(s): Takano S, Kato Y, Yamamoto T, Liu X, Ishikawa E, Kaneko MK, Ogasawara S, Matsuda M, Noguchi M, Matsumura A
  • Journal Title: Brain Tumor Pathology Volume: 32 Pages: 169-175
  • DOI: 10.1007/s10014-015-0214-8
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Improvement of long-term results with neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy for central nervous system germinoma (2015)
  • Author(s): Takano S, Yamamoto T, Ishikawa E, Akutsu H, Nakai K, Matsuda M, Muroi A, Shibata Y, Mizumoto M, Tsuboi K, Matsumura A
  • Journal Title: World Neurosurgery Volume: 84 Pages: 846-854
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2015.06.029
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neuroendoscopy followed by radiotherapy in cystic craniopharyngiomas-a long-term follow-up (2015)
  • Author(s): Takano S, Akutsu H, Mizumoto M, Yamamoto T, Tsuboi K, Matsumura A
  • Journal Title: World Neurosurgery Volume: 84 Pages: 1305-1315
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2015.06.022
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A high-sensitive HMab-2 specifically detects IDH1-R132H, the most common IDH mutation in gliomas (2015)
  • Author(s): Fujii Y, Ogasawara S, Oki H, Liu X, Kaneko MK, Takano S, Kato Y
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 466 Pages: 733-739
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.070
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 悪性神経膠腫におけるポドプラニン発現・IDH変異・Aktシグナルによる予後解析 (2015)
  • Author(s): 高野晋吾、石川栄一、松田真秀、加藤幸成、山本哲哉、松村 明
  • Organizer: 第33回日本脳腫瘍学会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル京都（京都府京都市）
  • Year and Date: 2015-12-06 – 2015-12-06
• [Presentation] 血管内皮増殖因子（VEGF）/低酸素誘導因子（HIF1）発現はIDH変異とは独立したグリオーマの予後因子である (2015)
  • Author(s): 高野晋吾、石川栄一、松田真秀、中井 啓、阿久津博義、山本哲哉、加藤幸成、松村 明
  • Organizer: 第74回日本脳神経外科学会総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-10-14 – 2015-10-14
• [Presentation] Podoplanin expression combined with IDH mutation as a prognostic factor with high grade gliomas (2015)
  • Author(s): 高野晋吾、石川栄一、松田真秀、金子美華、加藤幸成
  • Organizer: 第74回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-08
• [Presentation] 悪性神経膠腫におけるポドプラニン発現・IDH変異・Aktシグナルによる予後解析 (2015)
  • Author(s): 高野晋吾、石川栄一、松田真秀、加藤幸成、山本哲哉、松村 明
  • Organizer: 第16回分子脳神経外科学会
  • Place of Presentation: アクアシテイ浜松コングレスセンター（静岡県浜松市）
  • Year and Date: 2015-08-29 – 2015-08-29
• [Presentation] 分子診断によるgrade IIIグリオーマの予後解析 (2015)
  • Author(s): 高野晋吾、山本哲哉、石川栄一、坂本則影、松田真秀、中井 啓、阿久津博義、加藤幸成、松村 明
  • Organizer: 第33回日本脳腫瘍病理学会
  • Place of Presentation: JRホテルクレメント高松（香川県高松市）
  • Year and Date: 2015-05-29 – 2015-05-29
• [Presentation] Improvement of long term results with adjuvant chemoradiation therapy for central nervous system germinoma (2015)
  • Author(s): Shingo Takano, Tetsuya Yamamoto, Eiichi Ishikawa, Hiroyoshi Akutsu, Kei Nakai, Masahide Matsuda, Ai Muroi, Yasushi Shibata, Masashi Mizumoto, Koji Tsuboi, Akira Matsumura
  • Organizer: The 4th International CNS Germ Cell Tumour Symposium
  • Place of Presentation: 八芳園（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-04-12 – 2015-04-12
  • Int'l Joint Research