思春期特発性側弯症の進行予測モデルの確立

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390357
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 松本 守雄 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (40209656)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡邉 航太 慶應義塾大学, 医学部, 特任講師 (60317170) ; 細金 直文 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (10365306)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 思春期特発性側弯症 / 遺伝子 / 進行予測モデル

Research Abstract

本研究は思春期特発性側弯症（AIS)患者からDNAサンプルを収集し、全ゲノム相関解析(genome wide association study, GWAS)を行い、側弯重症例と軽症例を比較することで、重症化に関与する遺伝子を同定することを目的に行った。
Cobb角40°以上の進行例554例と対照者1,474例（他の疾患患者あるいはボランティア）でGWASを行った。約55万個のSNPを調べたところ、17番染色体上に強い相関を示すSNPが1つ存在した)。このSNP（rs12946942）は過去にAISの発症にかかわるSNPとして相関が認められていないことから、AISの重症化に関与する可能性が考えられた。再現性を確認するために別の重症AIS患者268人と対照者9,823人からなる日本人の集団について調べたところ、このSNPの相関が再現された。2つの集団の結果を統合したP値は4.00 × 10-8（Odds比2.05）であった。さらに、中国・南京大学で重症AIS患者571人と対照者326人からなる中国人(Han Chinese)の集団でこのSNPの相関が再現された。したがって、このSNPは複数の人種においてAISの重症化に関与することが明らかになった。本SNPはSOX9の880 kb上流に、またKCNJ2の1,000 kb下流に存在していた。本SNPとこれらの遺伝子の関連性をより詳細に調べることにより、SNPとAISの重症化との関連を明らかにすることが可能となる。
さらに新たなSNPを同定するため約3000名の思春期特発性側弯症患者のDNAサンプルを用いて同様のGWASを行い、複数の有力なSNPを同定した。現在、replication studyおよび統計学的解析を行っているところであり、近々にその結果が明らかになる予定である。本年度中に臨床情報も含めた側弯症進行予測モデルの確立を目指す。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまで3000例以上のAIS患者のDNAサンプルと臨床情報を集めており、すでにpreliminaryな研究で側弯症重症化と相関するSNPをGWASで同定している。また、新たに複数の有力なSNPもGWASで同定されており、replicationされれば今後臨床情報と合わせた側弯症進行予測モデルの確立が可能となる。

Strategy for Future Research Activity

同定されたSNPと臨床情報と合わせた側弯症進行予測モデルを確立する。
臨床的に有意義なモデルの確立には臨床医と理化学研究所の統計担当、遺伝子解析担当の三者間で綿密な打ち合わせが必要である。
課題としてはモデルの妥当性を検証する必要があり、さらに新たなAIS患者群のリクルートが必要となる。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

効率的な物品調達を行うことが出来た為、116万円の未使用額がある
次年度研究費と合わせて消耗品購入等にあてる

Research Products

• [Journal Article] Genetic variants in GPR126 are associated with adolescent idiopathic scoliosis. (2013)
  • Author(s): Kou I, Matsumoto M, Ikegawa S et al.
  • Journal Title: Nature Genetics Volume: 45: Pages: 676-679
  • DOI: 10.1038/ng.2639
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of a susceptibility locus for severe adolescent idiopathic scoliosis on chromosome 17q24.3 (2013)
  • Author(s): Miyake A, Kou I, Takahashi Y, Johnson TA, Ogura Y, Dai J, Qiu X, Takahashi A, Jiang H, Yan H, Kono K, Kawakami N, Uno K, Ito M, Minami S, Yanagida H, Taneichi H, Hosono N, Tsuji T, Suzuki T, Sudo H, Kotani T, Yonezawa I, Kubo M, Tsunoda T, Watanabe K, Chiba K, Toyama Y, Qiu Y, Matsumoto M (co-corresponding), Ikegawa S
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Pages: e72802
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072802. eCollection 2013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A replication study for association of 53 single nucleotide polymorphisms in a scoliosis prognostic test with progression of adolescent idiopathic scoliosis in Japanese. (2013)
  • Author(s): Ogura Y, Takahashi Y, Kou I, Nakajima M, Kono K, Kawakami N, Uno K, Ito M, Minami S, Yanagida H, Taneichi H, Yonezawa I, Tsuji T, Suzuki T, Sudo H, Kotani T, Watanabe K, Chiba K, Toyama Y, Matsumoto M, Ikegawa S
  • Journal Title: Spine Volume: 38 Pages: 1375-1379
  • DOI: 10.1097/BRS.0b013e3182947d21
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A replication study for association of five single nucleotide polymorphisms with curve progression of adolescent idiopathic scoliosis in Japanese patients (2013)
  • Author(s): Ogura Y, Takahashi Y, Kou I, Nakajima M, Kono K, Kawakami N, Uno K, Ito M, Minami S, Yanagida H, Taneichi H, Yonezawa I, Tsuji T, Suzuki T, Sudo H, Kotani T, Watanabe K, Chiba K, Toyama Y, Matsumoto M, Ikegawa S
  • Journal Title: Spine Volume: 38 Pages: 571-575
  • DOI: 10.1097/BRS.0b013e3182761535
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 思春期特発性側弯症のゲノムワイド相関解析：側弯の進行に関与する遺伝子の解析 (2013)
  • Author(s): 小倉洋二, 高橋洋平, 河野克己, 川上紀明, 宇野耕吉, 伊東学, 南昌平,
  • Organizer: 第47回日本側弯症学会
  • Place of Presentation: 高知
  • Year and Date: 20131023-20131025
• [Presentation] 思春期特発性側弯症のゲノムワイド相関解析：発症に関与する遺伝子の解析 (2013)
  • Author(s): 小倉洋二, 黄郁代, 高橋洋平, 河野克己, 川上紀明, 宇野耕吉, 伊東学, 南昌平, 米澤郁穂, 柳田晴久, 種市洋, 宿南知佐, 渡辺航太, 辻太一, 鈴木哲平, 須藤英毅, 小谷俊明, 千葉一裕, 戸山芳昭, 松本守雄, 池川志郎
  • Organizer: 第47回日本側弯症学会
  • Place of Presentation: 高知
  • Year and Date: 20131023-20131024
• [Presentation] 思春期特発性側彎症の進行に関する一塩基多型の検討 日本人での大規模再現解析. (2013)
  • Author(s): 小倉 洋二, 高橋 洋平, 黄 郁代, 河野 克己, 川上 紀明, 宇野 耕吉, 伊東 学, 南 昌平, 柳田 晴久, 種市 洋, 米澤 郁穂, 渡邉 航太, 戸山 芳昭, 松本 守雄, 池川 志郎
  • Organizer: 第28回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 20131017-20131018
• [Presentation] A genome-wide association study identifying a new susceptibility locus for adolescent idiopathic scoliosis. (2013)
  • Author(s): akahashi Y, Matsumoto M, Kono K, Kawakami N, Ito M, Uno K, Minami S, Yanagida H, Taneichi H, Watanabe K, Toyama Y, Ikegawa S
  • Organizer: 50th Anniversary International Phillip Zorab Symposium
  • Place of Presentation: UK,London
  • Year and Date: 20130620-20130621
• [Presentation] 思春期特発性側弯症の全ゲノム相関解析. (2013)
  • Author(s): 高橋洋平, 河野克己, 川上紀明, 宇野耕吉, 伊東学, 南昌平, 柳田晴久, 種市洋, 米澤郁穂, 戸山芳昭, 池川志郎, 松本守雄
  • Organizer: 第86回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 20130523-20130526
• [Presentation] 思春期特発性側弯症の進行に関する遺伝子マーカーの検討：日本人での大規模再現解析 (2013)
  • Author(s): 小倉洋二, 高橋洋平, 河野克己, 川上紀明, 宇野耕吉, 伊東学, 南昌平, 柳田晴久, 米澤郁穂, 種市洋, 辻太一, 鈴木哲平, 須藤英毅, 小谷俊明, 渡辺航太, 戸山芳昭, 千葉一裕, 松本守雄, 池川志郎
  • Organizer: 第42回日本脊椎脊髄病学会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Year and Date: 20130425-20130427
• [Presentation] 思春期特発性側弯症胸椎メインカーブ例の全ゲノム相関解析. (2013)
  • Author(s): 高橋洋平, 河野克己, 川上紀明, 宇野耕吉, 伊東学, 南昌平, 柳田晴久, 種市洋, 米澤郁穂, 渡辺航太, 辻太一, 鈴木哲平, 須藤英毅, 戸山芳昭, 池川志郎, 松本守雄
  • Organizer: 第42回日本脊椎脊髄病学会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Year and Date: 20130425-20130427