2015 Fiscal Year Annual Research Report
筋・骨格形成および造血におけるシェディングの機能解析
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24390358
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
堀内 圭輔 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (30327564)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
依田 昌樹 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (30464994)
東門田 誠一 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (40415237)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 骨代謝 / 小胞体ストレス / ADAM遺伝子 / 筋代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題ではADAM10およびADAM17を中心に，骨代謝，筋代謝分野におけるectodomain sheddingの機能解明を目指し研究に従事している．またこれに併せ，分泌タンパク質全版の品質管理と細胞内恒常性維持に必須の機構である小胞体ストレス応答機構の骨代謝における機能解析を行っている．
平成27年度には主に以下の研究成果を得た．１．ADAM10を筋衛星細胞特異的に不活化したマウスを作成し，このマウスが筋損再生能に著しい障害を有することを明らかにした．本遺伝子改変マウスでは筋衛星細胞のNotchシグナリングが低下しており，その結果，筋衛星細胞の未分化状態を維持できなくなり，筋芽細胞に分化してしまうことを見出した．実際，本遺伝子改変マウスでは筋衛星細胞がほぼ完全に消失しており，このことからADAM10が筋衛星細胞の未分化状態を保つのに必須の分子であることが明らかとなった．本論文は平成27年度内に受領済みである (Mizuno et al. J Biol Chem 2015)．３．小胞体ストレスが破骨細胞分化過程において一過性に活性化され，その小胞体ストレス応答にて破骨細胞分化に必須の転写因子であるNFATc1の転写が制御されていることを明らかにした．また，小胞体ストレスのセンサー分子として機能するIRE1αを欠失した遺伝子マウスでは，破骨細胞分化に障害が生じ，その結果骨量の増加を呈することを示した．これらの内容は論文として投稿し，本論文は平成27年度内に受領済みである (Tohmonda et al. J Clin Invest 2015)．
また，これまでの研究から，ADAM17を皮膚から欠損した遺伝子改変動物ではアトピー性皮膚炎に類似した重篤な皮膚炎を呈することが観察されているが，共同研究にて，ADAM17を皮膚から欠損した遺伝子改変動物では，皮膚のバリヤー機能が著しく低下し，その結果皮膚の常在菌のコローニーに異常をきたすことを明らかとした (Kobayashi et al. Immunity 2015)．
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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