2013 Fiscal Year Annual Research Report
抗炎症、骨量増加作用を併せ持つＴＮＦ拮抗薬開発と歯周疾患への応用
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24390413
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
大谷 啓一 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 名誉教授 (10126211)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
青木 和広 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (40272603)
高橋 真理子 東京医科歯科大学, 歯学部, 技術職員 (90334440)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | TNF / DDS / ペプチド薬 / 骨吸収 / 骨形成 / 抗炎症 / BMP |
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| Research Abstract |
本年はTNFとTNF受容体の結合を阻害する環状ペプチドとして創生されたW9ペプチドの骨吸収抑制作用、骨形成促進作用についてデリバリーシステム（DDS）を用いた検討を深化させた。
抗炎症と骨吸収抑制効果を併せもつW9ペプチド（W9）は易分解性のため血中半減期が短く、薬物候補として開発が難しいと考えられてきた。そこで、CHPナノゲル(CHP)をW9の担体としたが、徐放制御に問題があった。CHPナノゲルとPEGによる架橋を施し、内包物の徐放速度を延長させるように改良されたCHPOA-PEGSHをW9ペプチドの担体として用い、W9の骨吸収抑制効果を検討した。5週齢マウスに4日間正常Ca食(0.5%Ca)もしくは低Ca食（0.05% Ca）を与えた。1日1回背部皮下に、CHPOA-PEGSH、W9単身さらにCHP+W9、CHPOA-PEGSH+W9を投与した。屠殺後にX線学的、組織学的解析を行なった。W9単身、CHP+W9群では骨吸収抑制効果を示すことはできなかったが、CHPOA-PEGSH+W9群では、低Ca食飼育により減少した骨量が有意に回復した。
一方、骨形成促進作用の検討では、５週齢のマウス頭頂骨欠損部位を作成し、欠損部位の骨形成を観察することにより行った。欠損部にはW9ペプチドとBMPをゼラチンハイドロゲル担体に浸して埋め込み、従来からのコラーゲンを担体とした場合との比較検討を行った。マウスを28日間飼育した後に屠殺して、形態学的な検索を行ったところ、ゼラチンハイドロゲルを用いた方が，コラーゲンを用いた時よりも２倍程度の骨形成促進作用を示すことが明らかとなった。
以上の研究により、W9ペプチドが低用量で骨吸収抑制作用、骨形成促進作用を発揮するには担体の工夫が必要であり、CHPOA-PEGSHやゼラチンハイドロゲルはその候補担体として有望であることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１．TNFとTNF受容体の結合を阻害する環状ペプチド（W9）：W9ペプチドの検討に関してはin vitroにおける骨吸収抑制作用、骨形成促進作用に関しての検討は進んでおり、現在DDSの検討を行い応用面での可能性を探究している。DDSに関しては3種類の担体（CHP、CHPOA-PEGSH、ゼラチンハイドロゲル）に関して検討を行い、この中で有用な担体に関しての情報を整理している最中である。また顎骨への応用に関しては次年度の計画中に記載しているがすでに予備的検討を行っている。
２．TNF受容体拮抗薬であるCIAM化合物：すでにin vivoでの効果について解析を行い、抜歯窩欠損モデルにおいて骨形成を促進できる作用があることが判明した。
３．Ikk-β阻害薬AVE1627：骨吸収抑制活性と抗炎症作用について詳細に検討する予定であったが、in vitro研究の結果での解析でよい結果が出ないので、他のTNF受容体拮抗薬F002を用いた研究を開始している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回の研究対象候補薬物の内、最も検討が進んでいるW9ペプチドについては、歯周病治療薬としての有用性を探る目的で、顎骨を用いた実験系による解析、DDSの検討を行う。
CIAM化合物については抜歯窩欠損モデルにおける作用を詳細に検討して、歯周病治療薬としての可能性を検討する。
Ikk-β阻害薬AVE1627については研究結果が不十分でもあることから、新規の薬物候補としてTNF受容体拮抗薬F002の検討を開始している。In vitro, in vivoでの研究を推進して歯周病治療薬としての可能性を検討する。すでに石灰化促進などの予備的結果を得ており有望であることから、研究をさらに進めたい。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
３月３１日時点での支出額に基づいて報告書を作成しているため、４月支払分については当該年度中の納品であっても、翌年度の報告書に加算し記載する形を取っている事が、実際の執行額との差を大きくしている。
実際の残額については、試薬等が計画当初より廉価で購入可能であったためと考えられる。
２６年度は、２５年度より多くの血清パラメーター計測キットを必要とするので、それに充てる。
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[Journal Article] Stimulation of bone formation in cortical bone of mice treated with a receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL)-binding peptide that possesses osteoclastogenesis inhibitory activity.2013
Author(s)
Furuya,Y. Inagaki, A. Khan, M. Mori, K. Penninger, J.M. Nakamura, M. Udagawa, N. Aoki, K. Ohya, K. Uchida, K. Yasuda, H
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 288
Pages: 5562-5571
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] An Osteoprotegerin-like Peptide Inhibits Bone Loss in Collagen Type II-Induced Murine Arthritis.2013
Author(s)
Kato, G. Maeda, M. Alles, N. Mamun, A. Khan, M. Sugamori, Y. Takahashi, M. Tamura, Y. Murali, R. Ohya, K. Aoki, K.
Organizer
IBMS/JSBMR第2回合同国際会議
Place of Presentation
神戸/神戸コンベンションセンター・神戸ポートピアホテル
Year and Date
20130528-20130601
