2013 Fiscal Year Annual Research Report
炎症の慢性化誘導因子としてのクロモグラニンＡーカテプシンＢと制御基盤技術の創出
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24390416
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
中西 博 九州大学, 歯学研究科(研究院), 教授 (20155774)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武 洲 九州大学, 歯学研究科(研究院), 准教授 (10420598)
林 良憲 九州大学, 歯学研究科(研究院), 助教 (80582717)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | カテプシンS / ミクログリア / 神経障害性疼痛 / T細胞 / IFN-γ |
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| Research Abstract |
本研究は「カテプシB阻害剤の口腔顎顔面領域の慢性炎症を原因として発症する難治性疼痛に対する効果を解析し、新たな先制医療を確立するための物質的基盤を確立する」ことを目的としている。平成24年度は,末梢炎症に伴ってミクログリアにおいて増大したカテプシンBがプロカスパーゼ-1の活性化を誘導し、IL-1β産生分泌を引き起こすことで炎症性疼痛の発症に関与することを明らかにした。平成25年度は、カテプシンBと同類のリソソーム性システインプロテアーゼであるカテプシンSの難治性慢性疼痛における関与を解析した。その結果、カテプシンS欠損あるいは特異的阻害剤（Z-FL-COCHO、腹腔内投与）により神経障害性疼痛の慢性化は有意に抑制された。今回使用したのはペプチド性阻害剤で血液脊髄関門を通過できないことから、末梢におけるカテプシンSのプロテアーゼ反応が神経障害性疼痛の慢性化に関与することが示唆された。カテプシンS欠損マウスの脾臓ではMHCクラスIIインバリアント鎖の最終的な切断が抑制され、抗原提示が阻害されていることを示すLip10が増大していた。さらに驚いたことに、末梢神経障害を施したカテプシンS欠損マウスに、神経障害性疼痛を起こした野性型マウス脾臓から調整したCD4+T細胞を移植すると疼痛の増強が誘導された。さらに、脊髄後角におけるIFN-γ陽性T細胞の浸潤に伴ってミクログリアにおけるSTAT1活性化ならびに増殖が認められた。これらの結果より、末梢神経障害に伴って脾臓の樹状細胞においてカテプシンSのプロテアーゼ反応によりインバリアント鎖の最終的な切断が生じ、抗原提示によるCD4+T細胞の活性化が起こると考えられる。さらに、活性化したCD4+T細胞は脊髄後角へ浸潤し、IFN-γの産生分泌により脊髄ミクログリアの活性化状態を維持することで疼痛の慢性化が生じている可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
交付申請書に記載した平成24年度ならびに平成25年度の研究実施項目をおおむね実施することができ、予測していた以上の研究成果を得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
カテプシンBならびにカテプシンSの口腔額顔面領域の炎症や神経障害に起因する難治性疼痛発症への関与についての解析を行う。まず、C57BL/6JマウスあるいはWistar系ラットにおける口腔額顔面領域の炎症や神経障害に起因する疼痛に対する評価方法（疼痛閾値測定法）を確立する。次にこの疼痛閾値測定法を用い、カテプシンBならびにカテプシンS阻害剤の口腔顔面領域の炎症や神経障害に起因する疼痛に対する影響を評価する。さらに、カテプシンBならびにカテプシンS阻害剤の三叉神経脊髄路核におけるミクログリア活性化ならびに炎症性サイトカイン発現（IL-1βなど）に及ぼす影響を解析する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
歯周病モデル作成時に使用する嫌気性培養装置の購入を予定していたが、他の研究室の同装置を使用できるようにななったため、設備備品の購入が不要となった。
耗品費ならびに謝金として使用
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