脊髄小脳失調症Ⅰ型における複合体タンパク質プロテオーム解析による分子病態の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24500378
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 田川 一彦 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (80245795)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 脊髄小脳失調症Ⅰ型 / SCA1 / VCP / RPA1 / HMGB1 / 複合体タンパク質 / プロテオーム解析 / システムバイオロジー解析

Outline of Annual Research Achievements

ポリグルタミン病である脊髄小脳失調症Ⅰ型(SCA1)は、原因遺伝子産物アタキシン１(Atxn1)におけるポリグルタミン鎖の異常伸長が原因であると考えられているが、その分子病態は未だ不明な点が多い。私たちのグループではオミックス研究より、SCA1病態に関与するタンパク質HMGB1, HPS70, Maxerなどを同定し報告してきた。本研究計画の目的は、Atxn1複合体をプロテオーム解析し、発症前の早期病態に関わる分子を同定および定量することである。プロテオーム解析からシステムバイオロジー解析までの方法論は本年度に報告した別プロジェクトの論文で確立した(Hum Mol Genet 2015, 24, 540-558)。しかしながら、プロテーム解析を行う画分の調製としてAtxn1を含む複合体を安定的に分画する方法が確立できていない。一方で、平成25年度までにAtxn1と相互作用する分子VCP(Nat Commun 2013, 4, 1816)とRPA1(Hum Mol Genet 2014, 23, 1345-1364)についての知見が得られたので報告した。さらに最終年度には、SCA1モデルマウスを用いたHMGB1の治療効果が得られたため、HMGB1を含むatxn1複合体という観点で研究を進めたが明確な結論は得られなかったが、治療効果とその分子メカニズムを報告した(EMBO Mol Med 2015, 7, 78-101)。この中でSCA1の新な病態メカニズムとしてミトコンドリアDNA障害を報告しており、今後Atxn1複合体を検討していく上ではミトコンドリアに関わる視点を加えること必要がある。今後の計画として、発症前の早期病態に関わるリン酸化シグナルを同定することと、本計画の第一目標であった、核、細胞質、ミトコンドリアといった各細胞画分におけるAtxn1複合体タンパク質の同定と早期SCA1病態における変化について解析を進めていきたい。

Research Products

• [Journal Article] Comprehensive phosphoproteome analysis unravels the core signaling network that initiates the earliest synapse pathology in preclinical Alzheimer's disease brain. (2015)
  • Author(s): *Tagawa, K., *Homma, H., *Saito, A., Fujita, K., Chen, X., Imoto, S., Oka, T., Ito, H., Motoki, K., Yoshida, C., Hatsuta, H., Murayama, S., Iwatsubo, T., Miyano, S., Okazawa, H. (*:co-first auther)
  • Journal Title: Hum Mol Genet Volume: 24 Pages: 540-558
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu475
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] HMGB1 facilitates repair of mitochondrial DNA damage and extends the lifespan of mutant ataxin-1 knock-in mice (2014)
  • Author(s): *Ito, H., *Fujita, *K., Tagawa, K., Chen, X., Homma, H., Sasabe, T., Shimizu, J., Shimizu, S., Tamura, T., Muramatsu, SI., Okazawa, H. (*:co-first auther)
  • Journal Title: EMBO Mol Med Volume: 7 Pages: 78-101
  • DOI: 10.15252/emmm.201404392
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Systems biology analysis of Drosophila in vivo screen data elucidates core networks for DNA damage repair in SCA1 (2014)
  • Author(s): 3.Barclay, S. S., Tamura, T., Ito, H., Fujita, K., Tagawa, K., Shimamura, T., Katsuta, A., Shiwaku, H., Sone, M., Imoto, S., Miyano, S., and Okazawa, H.
  • Journal Title: Hum Mol Genet Volume: 23 Pages: 1345-1364
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt524.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脊髄小脳失調症1型の分子病態コアネットワークの解明 (2014)
  • Author(s): 7.田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、勝田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] 情報科学を用いた神経変性疾患の病態解明 (2014)
  • Author(s): 5.田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、勝田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • Organizer: 神経科学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] 複数のポリグルタミン病に共通するTERA/VCP/p97のDNA損傷修復機能不全 (2014)
  • Author(s): 6.藤田 慶大、中村 蓉子、岡 努、伊藤 日加瑠、田村 拓也、田川 一彦、笹邊 俊和、勝田 明寿香、本木 和美、塩飽 裕紀、吉田 千里、曽根 雅紀、岡澤 均
  • Organizer: 神経科学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] 脊髄小脳失調症1 型におけるDNA損傷修復異常のコアネットワーク解析 (2014)
  • Author(s): 田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、勝田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • Organizer: 本神経病理学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [Presentation] 複数のポリグルタミン病に共通するTERA/VCP/p97のDNA損傷修復機能不全 (2014)
  • Author(s): 藤田 慶大、中村 蓉子、岡 努、伊藤 日加瑠、田村 拓也、田川 一彦、笹邊 俊和、勝田 明寿香、本木 和美、塩飽 裕紀、吉田 千里、曽根 雅紀、岡澤 均
  • Organizer: 日本神経病理学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [Presentation] 脊髄小脳失調症1 型におけるDNA損傷修復異常のコアネットワーク解析 (2014)
  • Author(s): 田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、勝田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • Organizer: 日本神経学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [Presentation] TERA/VCP/p97のDNA修復機能不全は複数の神経変性疾患に関与する (2014)
  • Author(s): 藤田 慶大、中村 蓉子、岡 努、伊藤 日加瑠、田村 拓也、田川 一彦、笹邊 俊和、勝田 明寿香、本木 和美、塩飽 裕紀、吉田 千里、曽根 雅紀、岡澤 均
  • Organizer: 日本神経学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24