2012 Fiscal Year Research-status Report
モデル動物を用いたタウオパチーの病態解明と肝細胞増殖因子による治療効果の検討
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24500389
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Himeji Dokkyo University |
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Principal Investigator |
角山 圭一 姫路獨協大学, 薬学部, 准教授 (70454767)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松山 正剛 姫路獨協大学, 薬学部, 教授 (80243319)
谷口 泰造 姫路獨協大学, 薬学部, 教授 (70346253)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | タウオパチー / タウ蛋白質 / 肝細胞増殖因子 |
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| Research Abstract |
タウ蛋白質は神経軸索内の微小管結合蛋白質の１つで、細胞骨格と神経軸索内の軸索輸送など重要な役割を担っている。何らかの原因でタウ蛋白質に異常（タウ蛋白質の変異、過剰なリン酸化反応など）が生じると、神経細胞内でタウ蛋白質が不溶化して凝集体（神経原線維変化）を形成・蓄積し、その結果、神経細胞死にともなう様々な臨床症状を呈する。この病態をタウオパチーという。本研究では、タウオパチーの１つで、第17染色体遺伝子に連鎖し、前頭側頭型認知症、パーキンソニズムを示す家族性前頭側頭葉認知症 (FTDP-17) に注目し、FTDP-17 の病態解明と治療薬開発を目的とする。平成24年度は、これまでに研究代表者らが作製したヒト変異タウ蛋白質を神経特異的に過剰発現するマウスを用いて、行動学的解析、電気生理学的解析、生化学・組織学的解析を実施している。その際、ヒトでタウ蛋白の変異部位により様々な表現型（病理所見や臨床所見など）が報告されていることから、２種類の変異タウ蛋白質（N279K とG272V）過剰発現マウスで上記の解析を実施し、表現型の解析を継続している。本実験で、これら２種類の過剰発現マウスが FTDP-17 の疾患モデルとしての有用性が確認できれば、その病態解明と治療薬開発に結び付くものであると考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究では、実験内容から時間経過を追ってタウオパチーの病態変化を5～20か月齢まで観察するため、月齢の異なる（5, 10, 15, 20カ月齢）マウスが必要となる。また、病態変化の経過観察は、行動学的解析、電気生理学的解析、生化学・組織学的解析により実施するため、数多くのマウスが必要となる。実験使用する２種類のヒト変異タウ蛋白質（N279K とG272V）過剰発現（トランスジェニック）マウスは、交配により自家繁殖している。本研究の申請時から、平成24年度の研究計画で高月齢（15, 20カ月齢）のトランスジェニックマウスも必要なことがわかっていたため、前もってトランスジェニックマウスの準備を進めていたが、予想以上に産児数が少なかった。そのため、トランスジェニックマウスの準備に時間がかかったことだけが原因となり、平成24年度の実験計画がやや遅れているのが現状である。次年度も解析を継続する。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究の推進方策は、研究計画調書「平成25年度以降」の研究計画にしたがって遂行する。簡潔には、1．作製した2種類のヒト変異タウ蛋白質過剰発現トランスジェニックマウスに肝細胞増殖因子（HGF）を供給し、FTDP-17 の高次脳機能障害に対する HGF の効果を行動学的・電気生理学的に解析する。HGFの供給は、「HGFを神経特異的に発現するヒト変異タウ蛋白質過剰発現マウス（ダブルトランスジェニックマウス）の作製」および「HGF 発現ウイルスベクターの投与」により施行する計画である。ヒト変異タウ蛋白質過剰発現トランスジェニックマウスの準備に時間がかかることから、早々に、ダブルトランスジェニックマウスの作製に取りかかっている。2．FTDP-17 の高次脳機能障害に対するHGF の治療効果の分子作用機構を生化学的・組織学的に解析する。さらに、ゲノム・プロテオーム解析を実施し、HGF がFTDP-17 の有効な治療薬になる可能性を総合的に評価する。また、平成24年度の研究計画の実験を継続し、研究を完結する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
該当なし
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