ＡＰＰ代謝及びＡβ産生機構におけるＡＴＢＦ１の機能解析

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24500402
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 鄭 且均 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00464579)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: アルツハイマー病 / ATBF1 / APP代謝 / Aβ産生

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病(AD)の原因遺伝子であるアミロイド前駆体タンパク質(APP)が代謝・運送の異常を起こすことで、アミロイドβ蛋白(Aβ)産生の変化が起こり、ADの発症に深く関わっていることが報告されている。従って、APPの代謝機構を明らかにすることはADの発症原因解明に重要である。最近、我々はATBF1(AT-motif binding factor1)が AD脳の神経細胞の細胞質で過剰発現することを発見した。本研究ではAPP代謝及びAβ産生におけるATBF1の機能を明らかにすることによって従来知られていなかった新たなAPP代謝、Aβ産生制御系の解明を目的とする。
前年度までは、ATBF1はAPP細胞質の681-690ドメイン部分と結合するやAPPがATBF1の893-3288ドメイン部分と結合することでAPPが安定化させAβ産生を増加させることが分かった。また、ATBF1の過剰発現によってβ及びγセクレターゼの活性が高いエンドソームにAPPを運送させることでAβ産生が促進されることも分かった。
本年度は、まず、AD脳組織切片を用いてATBF1とAPPの局在を免疫染色で調べた。その結果、細胞レベルの結果と同様にAD脳においてもATBF1はAPPと共局在していることが確認された。また、APPの細胞質ドメインと結合することでAPPの代謝・機能・運送等を制御し、Aβ産生に影響するX11LとATBF1の相互作用に関する検討を行うため、ATBF1、APP、X11L発現ベクターをHEK293T細胞に共発現させ、免疫沈降法やELISA法を用いて調べた。その結果、ATBF1はX11Lと結合することでAPPとX11Lが結合することを抑制しAβ産生を促進させることが分かった。

Research Products

• [Journal Article] Auraptene increases the production of amyloid-beta via c-Jun N-terminal kinase-dependent activation of γ-secretase. (2015)
  • Author(s): Jung CG, Uhm KO, Horike H, Kim MJ, Misumi S, Ishida A, Ued Y, Choi EK, Kim YS, Michikawa M, Hida H.
  • Journal Title: J Alzheimers Dis Volume: 43 Pages: 1215-1228
  • DOI: 10.3233/JAD-141692
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ATBF1 is a novel amyloid-β protein precursor protein (AβPP) binding protein that affects APP expression (2015)
  • Author(s): Uhm KO, Kim MJ, Kawaguchi M, Akatsu H, Miura Y, Misumi S, Hida H, Choi EK, Kim YS, Michikawa M, Jung CG.
  • Journal Title: J Alzheimers Dis Volume: 43 Pages: 243-257
  • DOI: 10.3233/JAD-140612
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Tooth loss might not alter molecular pathogenesis in an aged transgenic Alzheimer's disease model mouse (2015)
  • Author(s): Oue H, Miyamoto Y, Koretake K, Okada S, Doi K, Jung CG, Michikawa M and Akagawa Y
  • Journal Title: Gerodontology Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1111/ger.12153
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enhanced electrical responsiveness in the cerebral cortex with oral melatonin administration (2014)
  • Author(s): Ueda Y, Masuda T, Ishida A, Misumi S, Shimizu Y, Jung CG, Hida H
  • Journal Title: J Neurosci. Res Volume: 92 Pages: 1499-1508
  • DOI: 10.1002/jnr.23434
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ATBF1 is a novel amyloid-β precursor protein binding protein that affects amyloid-β production. (2014)
  • Author(s): Jung CG, Uhm KO, Kim MJ, Kawaguchi M, Akatsu H, Miura Y, Misumi S, Choi EK, Kim YS, Michikawa M, Hida H
  • Organizer: Society for Neuroscience, USA
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] Cell death and arrest of lineage progression to oligodendrocyte are followed by indirect damage of corticospinal neurons in the developing white matter injury model rat (2014)
  • Author(s): Misumi S, Ueda Y, Shimizu Y, Jung CG, Hida H.
  • Organizer: Society for Neuroscience, USA
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] Response to intracortical microstimulation in the hindlimb area in the developmental white matter injury model rat (2014)
  • Author(s): Ueda Y, Misumi S, Ishida A, Shimizu Y, Jung CG, Hida H
  • Organizer: Society for Neuroscience, USA
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] Oral intake of monosodium glutamate during the period of development effects on social hevavior mediated by gut-brain communicateon in an ADHD model rat (2014)
  • Author(s): Hida H, Yokoyama Y, Marutomoto R, Shimizu Y, Ueda Y, Misumi S, Ishida A, Jung CG.
  • Organizer: Society for Neuroscience, USA
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] Cocain-and amphetamine-regulated transcript in the central nucleus of amygdala is enhanced by environmental enriched in ADHD model rat (2014)
  • Author(s): Shimizu Y, Yokoyama Y, Misumi S, Ishida A, Jung CG, Hida H
  • Organizer: Society for Neuroscience, USA
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] 脳室周囲白質障害モデルラットにおける皮質脊髄路ニューロンの軽微な傷害 (2014)
  • Author(s): 三角 吉代,上田 佳朋,清水 由布子,石田 章真,鄭 且均,飛田 秀樹
  • Organizer: 第３７回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13