2014 Fiscal Year Annual Research Report
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24500419
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
北尾 康子 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (00019613)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
堀 修 金沢大学, 医学系, 教授 (60303947)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 小胞体ストレス / アストロサイト / 脳梗塞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウス脳梗塞モデル（中大脳動脈閉塞モデル）を作製すると、梗塞巣周囲の生存領域に強い小胞体ストレス応答(UPR)が認められる。本研究では脳梗塞後のUPRの重要性を明らかにする為、主幹転写因子ATF6を欠損したマウス（ATF6 KOマウス）を用いて脳梗塞モデルを作製し、野生型(WT)マウスと比較検討した。その結果、脳虚血後５日の段階で、WTマウスに比しATF6 KOマウスに脳梗塞巣の拡大を認めた。更に、ATF6 KOマウスにおいては、アストロサイト活性化の低下、及びグリア瘢痕の低形成を認め、それらが梗塞巣周囲部での組織障害、及び細胞死をもたらしている可能性が示唆された。興味深いことに、ATF6 KOマウスではIL-6やLIFなど、アストロサイト活性化を誘導する液性因子の発現量には明らかな低下は認めず、アストロサイトの活性化に重要なシグナル分子STAT3の活性化低下を認めた。
上記結果のメカニズムを解析する為、WT及びATF6 KOマウスからアストロサイトを単離培養し、STAT3のリン酸化、GFAPの発現を指標に活性化の程度を比較した。その結果、ATF6 KOアストロサイトに於いて、STAT3-GFAP経路の活性化が有意に低下していること、小胞体ストレスを軽減するケミカルシャペロン4-PBA処理によりそれらが回復すること、逆に、小胞体ストレス誘導剤ツニカマイシンやタプしガルギン処理により増悪する事が明らかになった。以上より、ATF6は小胞体ストレスを制御することでアストロサイトの活性化を促進している可能性が強く示唆された。また、小胞体ストレス下でSTAT3活性が低下する原因として、同ストレスによるチロシンフォスファターゼTC-PTPの発現増強が考えられた。本研究により、脳虚血後のアストロサイト活性化、グリア瘢痕形成、そして神経保護にUPRが重要な働きをしていることが示唆された。
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[Journal Article] Deletion of Atf6α impairs astroglial activation and enhances neuronal death after brain ischemia in mice.2015
Author(s)
Yoshikawa A, KamideT, Hashida K, Ta HM, Inahata Y, Takarada-Iemata M, Hattori T, Mori K, Takahashi R, Matsuyama T, Hayashi Y, Kitao Y, Hori O
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Journal Title
J Neurochem.
Volume: 132(3)
Pages: 342-53
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Anxiety- and depression-like behavior in mice lacking the CD157/BST1 gene, a risk factor for Parkinson's disease.2014
Author(s)
Lopatina O, Yoshihara T, Nishimura T, Zhong J, Akther S, Fakhrul AA, Liang M, Higashida C, Sumi K, Furuhara K, Inahata Y, Huang JJ, Koizumi K, Yokoyama S, Tsuji T, Petugina Y, Sumarokov A, Salmina AB, Hashida K, Kitao Y, Hori O, Asano M, Kitamura Y, Kozaka T, Shiba K, Zhong F, Xie MJ, Sato M, Ishihara K, Higashida H
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Journal Title
Front Behav Neurosci.
Volume: 8
Pages: 133
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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