2014 Fiscal Year Annual Research Report
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24500441
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
林 秀樹 東京薬科大学, 薬学部, 講師 (90508657)
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2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | リポ蛋白 / 緑内障 / グルタミン酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
緑内障は日本の第一位、世界第二位の失明原因疾患であるが、臨床において眼圧を下げる以外の効果的な治療法はなく、新たな機序による治療薬・治療法の開発が期待されている。研究代表者は以前の研究で、アポリポ蛋白Eを含むリポ蛋白が培養網膜神経節細胞の変性に対し、強力な保護効果を発揮することを明らかにした。そこで本研究は、神経変性機序およびリポ蛋白受容体を介した神経保護機構の解明とリポ蛋白受容体シグナルの神経保護効果を応用した新規緑内障治療法の開発を目的とした。
初代培養網膜神経節細胞を用いて、グルタミン酸神経毒性を誘導し、神経変性機序の解析およびリポ蛋白の神経保護効果を検討した。その結果、イオンチャネル共役型グルタミン酸受容体を介した細胞内カルシウム濃度の異常上昇に起因するアポトーシスによって神経変性が誘導されること、リポ蛋白が細胞体近傍部のリポ蛋白受容体を介してグルタミン酸受容体活性を抑制し、カルシウム流入を抑制することで神経細胞を保護することを明らかにした。また緑内障モデル動物（グルタミン酸―アスパラギン酸トランスポーター欠損マウス）を使用して、リポ蛋白の硝子体内投与による視神経保護効果を検討したところ、ヒトリコンビナントアポリポ蛋白Eを含有する人工的に再構成したリポ蛋白または血液から単離した高比重リポ蛋白の硝子体内注射により、網膜神経節細胞を保護することに成功した。加えてリポ蛋白の脂質組成を改良することで、点眼投与での視神経保護の可能性を試みたが、これまでのところ視神経保護効果は観察されていない。本研究で得られた実績により、グルタミン酸による視神経変性機序の一端を解明し、アポリポ蛋白E含有リポ蛋白のリポ蛋白受容体を介した神経保護機構を明らかにすることができた。緑内障モデル動物に対する視神経保護効果は、本保護機構の応用が新たな緑内障治療薬の開発に繋がる可能性を示している。
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Research Products
(15 results)
