2014 Fiscal Year Research-status Report
神経細胞のインスリン抵抗性：改善因子・増悪因子の同定とその作用機序の解明
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24500442
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
柳田 俊彦 宮崎大学, 医学部, 教授 (60295227)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村上 学 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80302090)
根本 隆行 宮崎大学, 医学部, 助教 (90506833)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | インスリン抵抗性 / インスリンシグナル / 発現調節 / 神経変性疾患 / 海馬神経細胞 / βアミロイド / ネガティブフィードバック / 神経保護作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経のインスリン受容体シグナルが、神経新生や神経機能の維持・修復、学習・記憶に重要な役割を果たすこと、アルツハイマー病な どの神経変性疾患において脳におけるインスリン抵抗性が起こっていることが明らかになってきた。本研究では、臨床で用いられてい る様々な薬物や生理活性物質、食事中に含まれている成分などが、神経系のインスリン受容体シグナルに及ぼす影響について解析を行 い、1-2の研究成果を得た。
1. 神経保護作用が報告されている薬物や生理活性物質(ニコチン、エストラジオール、クルクミン、ドコサヘキサエン酸、レスヴェ ラトロール など)は、インスリン受容体の下流のシグナル分子である IRS-1/IRS-2の発現増加を介してインスリン受容体シグナルを 増強させた。
2. アルコールは、インスリンのインスリン受容体への結合を阻害することにより、インスリンシグナルを減弱させた。
3.培養海馬ニューロンにおけるインスリンの生合成と分泌機構、ならびにそれraに対するAβ1-42の及ぼす影響についてpHluorin（pH7.4：細胞外でGFP発光、pH5.0:分泌小胞内で消光）付加インスリンの発現系を用いて可視化検討した結果、（1）海馬ニューロンで合成されるインスリンは、分泌小胞に取り込まれ、脱分極後の細胞内カルシウム濃度上昇に伴って細胞外に分泌されること、（2）インスリンの前駆体タンパク質であるプロインスリンの発現が、Aβ1-42によるGlycogen synthase kinase-3βの活性変動を介して変動することが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
神経系におけるインスリン受容体シグナルの変動解析については、十分なスクリーニングと解析を行えた。
さらに、海馬神経細胞におけるインスリンの生合成/分泌のメカニズムを明らかにし、アルツハイマー病における誘発因子と考えられているβアミロイドの影響についても明らかにした。これらの成果は、今後、脳内のインスリン抵抗性の解明に大きく寄与しうる。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでは神経系のインスリン受容体シグナルに焦点をあてて解析を行ってきたが、今回の研究の流れの中で、脳内におけるインスリンの生合成/分泌のメカニズムが明らかになってきた。
今後は、インスリンの生合成/分泌のメカニズムに影響を与える細胞内外の因子について、解析を行い、脳内インスリン抵抗性の病態生理の解明につなげたい。
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| Causes of Carryover |
平成26年度に脳内インスリンの発現変動機序の分析を行ったところ、抹消血由来のインスリンが脳内に移行しているだけでなく、脳においてもインスリンが生理的・病態生理学的な状態に応じて、発現調節を受けていることが示唆された。そのため、当初の計画を変更し、脳内インスリンのコンディショナルノックアウトマウスを作成することとしたため、補助事業期間を延長した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
脳内インスリンのコンディショナルノックアウトマウスの作成の費用と学会発表の経費にあてる。
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[Journal Article] Brain RVD-haemopressin, a haemoglobin-derived peptide, inhibits bombesin-induced central activation of adrenomedullary outflow in the rat.2014
Author(s)
Tanaka K, Shimizu T, Yanagita T, Nemoto T, Nakamura K, Taniuchi K, Dimitriadis F, Yokotani K, Saito M
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Journal Title
British Journal of Pharmacology
Volume: 171
Pages: 202-213
DOI
Peer Reviewed
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