2015 Fiscal Year Annual Research Report
神経細胞のインスリン抵抗性：改善因子・増悪因子の同定とその作用機序の解明
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24500442
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
柳田 俊彦 宮崎大学, 医学部, 教授 (60295227)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村上 学 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80302090)
根本 隆行 宮崎大学, 医学部, 助教 (90506833)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | インスリン抵抗性 / インスリンシグナル / 発現調節 / 神経変性疾患 / 海馬神経細胞 / βアミロイド / ネガティブフィードバック / 神経保護作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経系のインスリン受容体シグナルが、神経新生や神経機能の維持・修復、学習・記憶に重要な役割を果たしていること、アルツハイマー病などの神経変性疾患において、脳におけるインスリン抵抗性が生じていることが明らかになってきた。本研究では、臨床で用いられている様々な治療薬や生理活性物質、食事中に含まれる成分などが、神経系のインスリン受容体シグナル分子群の発現や機能にどのような影響を与えているか解析を行い、以下の研究成果を得た。
1. 神経保護作用が報告されている薬物や生理活性物質（ニコチン、エストラジオール、クルクミン、ドコサヘキサエン酸、レスヴェラトロール など）は、インスリン受容体の下流のシグナル分子である Insulin receptor substrate (IRS)-1/IRS-2の発現増加を介してインスリン受容体シグナルを増強させた。
2. エタノールは、インスリンのインスリン受容体への結合を阻害することにより、インスリンシグナルを減弱させるが、エタノールの代謝産物では変化は見られなかった。
3. マウス培養海馬ニューロンにおけるインスリンの生合成と分泌機構ならびに、それらに対するアミロイドβ1-42の及ぼす影響について、pHluorin [pH7.4(細胞外の環境を反映）で発光、pH5.0(分泌小胞内の環境を反映）で消光)] 付加インスリンの発現系を用いて、可視化検討した結果、（1）海馬ニューロンで合成されるインスリンは、分泌小胞に蓄えられ、脱分極後の細胞内カルシウム濃度上昇に伴って細胞外に分泌されること （2）インスリンの前駆体タンパク質であるプロインスリンの発現量が、アミロイドβ1-42によるGlycogen synthase kinase-3βの活性変動を介して変動することが明らかになった
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