2014 Fiscal Year Annual Research Report
ストップコドンリードスルーによるミエリン構成タンパク質の産生機構と機能の解明
| Project/Area Number |
24500449
|
|---|
| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
|---|
Principal Investigator |
馬場 広子 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (40271499)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
|
| Keywords | リードスルー / ミエリン / 細胞接着 / リン酸化 / PKC |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
末梢神経髄鞘はシュワン細胞によって形成され、ヒトでは脱髄を伴う免疫性あるいは遺伝性末梢神経障害が知られている。申請者らは、末梢神経髄鞘特異的タンパク質であるmyelin protein zero (P0 or MPZ) のmRNAのstop codon読み飛ばしにより産生されたL-MPZが髄鞘に存在し、慢性脱髄性疾患患者や脱髄動物の血清中に抗L-MPZ特異抗体が高率に存在することを見出した。本研究では、１．この分子の正常ミエリンにおける機能を明らかにし、２．脱髄性疾患との関連性を調べ、３．stop codon読み飛ばし機構の解析とL-MPZを用いた読み飛ばし候補化合物評価系の確立を目的とした。３に関する成果は昨年度に報告した。
１．L-MPZの髄鞘での機能を調べるため、前年度に作製したL-MPZ, P0,リン酸化部位に変異を持つcDNAを各々安定発現する細胞を用いて接着実験を行った。その結果、L-MPZ同士あるいはL-MPZとP0のヘテロ結合による細胞接着性が明らかとなった。L-MPZはP0と同じ細胞外ドメインを持つがP0に比べて接着性が低く細胞内ドメインが長いことから、P0とL-MPZの比率の違いによって髄鞘の層間の厚さや接着性が異なる可能性が示唆された。
２． CIDP患者で高い抗L-MPZ抗体価が認められるが、ラットやマウスでは抗体が存在しても脱髄は生じず、血清中に抗体を持つ動物でリゾレシチン脱髄を生じさせても脱髄巣自体の大きさは変わらないことから、抗体による脱髄誘導作用は認めなかった。しかし、低抗体価ながら健常人の中にも長期間抗L-MPZ抗体陽性な一群があることからCIDP治療に用いるIgG製剤を調べたところ、製剤自体が抗L-MPZ抗体を含むことがわかった。このため今後逆の観点から抗L-MPZ抗体と脱髄疾患との関連性を調べていく必要があることが本研究で明らかとなった。
|
