新規自閉症発症関連遺伝子の探索と発症メカニズムの解明

2012 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24500452
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 安田 新 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, 研究員 (20392368)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 栃木 衛 帝京大学, 医学部, 准教授 (40456116)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 神経可塑性 / 自閉症 / 樹状突起スパイン / 遺伝子発現

Research Abstract

自閉症や精神遅滞などの発達障害患者において、スパイン（後シナプス樹状突起棘）の形や密度の異常がみられる。自閉症の発症に関連する遺伝子産物（蛋白質）として、様々なスパイン形成に関わる蛋白質が報告されており、これらの遺伝子の変異によってスパイン形態異常が生じるこれらの事実は、スパイン形成に関与する蛋白質の異常が自閉症や精神遅滞などの発症要因となり得ることを示している。我々は、プロトカドヘリンarcadlin によるスパイン形態制御メカニズムを明らかにした。Arcadlin は、神経活動依存的にニューロンに発現誘導される。スパインに発現することにより、下流に存在するTAO2bキナーゼを介してp38 MAP キナーゼが活性化する。その結果、スパイン膜からN-cadherin を内在化させ、スパインを減らす。TAO2b遺伝子を含む16p11.2 領域の染色体微小欠失が自閉症発症と関連する。そこで、自閉症および正常対照より採取した遺伝子サンプルのTAO2bキナーゼに特異的な領域のうち（約900 base pair）に絞ってリシークエンスを行ったところ、複数のrare variant (TAO2#)を見出した。ラット海馬初代培養ニューロンにこれらのTAO2 変異体を発現させ、樹状突起スパインの形態変化を共焦点顕微鏡にて観察したところ、正常スパインに比べて長さは増大し、幅は減少した。また、密度が増加することが分かった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

TAO2b遺伝子探索、および変異体による影響については確認できている。海馬初代培養を用いたTAO2b siRNAによるノックダウン実験に関しては、抗体染色による確認が行えていないが、TAO2bノックアウトマウスの作成に目途が立っている。

Strategy for Future Research Activity

引き続き25年度の実験計画を進めていく。患者サンプルを用いた変異体の解析も引き続き行っていく。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

培養用ガラスボトムディッシュの購入費に充てる予定である。

Research Products

• [Journal Article] Prevalence of bipolar disorder in panic disorder patients in the Japanese population. (2013)
  • Author(s): Sugaya N, Yoshida E, Yasuda S, Tochigi M, Takei K, Otani T, Otowa T, Minato T, Umekage T, Konishi Y, Sakano Y, Chen J, Nomura S, Okazaki Y, Kaiya H, Sasaki T, Tanii H
  • Journal Title: Journal of affective disorders Volume: 147 Pages: 411-415
  • DOI: 10.1016/j.jad.2012.10.014,
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Meta-analysis of genome-wide association studies for panic disorder in the Japanese population. (2012)
  • Author(s): Otowa T, Kawamura Y, Nishida N, Sugaya N, Koike A, Yoshida E, Inoue K, Yasuda S, Nishimura Y, Liu X, Konishi Y, Nishimura F, Shimada T, Kuwabara H, Tochigi M, et al.
  • Journal Title: Translational psychiatry Volume: 2 Pages: e186
  • DOI: doi:10.1038/tp.2012.89
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A novel mechanism for dendritic spine abnormality in tuberous sclerosis (2012)
  • Author(s): Yasuda S, Sugiura H, Katsurabayashi S, Iwasaki K, Hino O, Yamagata K
  • Organizer: 第55回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20120930-20121002
• [Book] Mek3, in Encyclopedia of Signaling Molecules (2013)
  • Author(s): Yasuda S, Sugiura H, Yamagata K
  • Total Pages: 7
  • Publisher: Springer