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2012 Fiscal Year Research-status Report

骨微小環境での腫瘍間質相互作用を制御するmicroRNAの同定とその機能解析

Research Project

Project/Area Number 24501319
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

二口 充  名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60275120)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywords微小環境 / 細胞増殖 / 骨転移 / 動物モデル
Research Abstract

我々は、骨転移の進展に重要な役割を果たす腫瘍間質相互作用のメカニズムを、前立腺がんおよび乳がん細胞を用いた動物モデルにより解析している。
ラット前立腺がん組織を同系ラットの頭蓋骨直上に移植すると、腫瘍と頭蓋骨が接する骨浸潤先進部で、ヒト前立腺がんの造骨性骨転移巣と同様の組織像がみられ、破骨細胞から分泌されたMMP7は骨芽細胞に発現する膜貫通型タンパクであるRANKLを切断し、生成された可溶性RANKL(sRANKL)は破骨細胞の分化誘導を促進することを明らかにした。マウス乳がん細胞株を用いた同様のモデルにおいて破骨細胞由来のCathepsin Gにより生成されたsRANKLは溶骨性変化の促進作用に加え、乳がん細胞の増殖促進作用を示すことが判明した。
骨微小環境における前立腺がん・乳がんの細胞増殖率は、 腫瘍間質相互作用を伴わない領域に比べ上昇していた。いずれも骨微小環境ではTGFβ1 receptorの発現が上昇しており、溶骨性変化の進展に伴い骨微小環境に放出された骨基質由来のTGFβは、骨微小環境における前立腺がんおよび乳がんの細胞増殖率を促進すること、また破骨細胞の分化誘導を促進することを見いだした。さらにTGFβシグナルとERK1/2、PTEN、AKTおよびBMPのシグナルの関連を乳がんのモデルを用いて検索した結果、TGFβは腫瘍細胞におけるERK1/2, 間質細胞におけるPTENおよび骨微小環境におけるAKTと連動することが判明した。
また、TGFβのレセプターであるTGFβレセプター1の発現は、時間とともに上昇することも判明した。このように、骨微小環境においては、遺伝子発現を制御することにより、骨微小環境に適応して増殖することが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度の目標は、腫瘍細胞は骨微小環境において、適応する際に発現上昇する遺伝子の同定、ならびに、その発現が制御されることの確認であった。その結果、 TGFβレセプターの発現上昇が、適応するメカニズムに関与することが明らかとなり、これを制御するmicroRNAも同定できた。

Strategy for Future Research Activity

我々は、骨微小環境に到達した腫瘍細胞は、miRNAにより遺伝子発現を調節し、腫瘍間質相互作用が誘導され溶骨性変化が促進される可能性が示唆されたので、今後、これを検証する目的で同定したmiRNA(MIR205)の強制発現株を樹立し、このmiRNAの骨微小環境における機能を我々の開発した動物モデルを用いて解析する。 さらに、miRNAを強制発現時に発現が低下する遺伝子をmicroarray解析により同定する。また、同定された遺伝子発現をsiRNAにより抑制し、骨微小環境における腫瘍細胞の増殖や溶骨性変化が抑制されるかどうかを我々の動物モデルで検証する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

次年度使用額の192,259円と平成25年度請求額の1,950,000円と併せて、消耗品に使用する予定である。

  • Research Products

    (20 results)

All 2013 2012

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (12 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] A novel reporter rat strain that expresses LacZ upon Cre-mediated recombination.2013

    • Author(s)
      K. Fukamachi, H. Tanaka, Y. Sakai, D.B. Alexander, M. Futakuchi, H. Tsuda, M. Suzui.
    • Journal Title

      Genesis

      Volume: 51 Pages: 268-274

    • DOI

      10.1002/dvg.22371

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Animal model of lung metastasis of hepatocellular carcinoma; A tool for the development of anti- metastatic therapeutics.2013

    • Author(s)
      M. Futakuchi
    • Journal Title

      Journal of Cancer Therapy

      Volume: 4 Pages: 420-425

    • DOI

      10.4236/jct.2013.42A051.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Animal model for mammary tumor growth in the bone microenvironment2013

    • Author(s)
      Futakuchi, M. Singh, R. K.
    • Journal Title

      Breast Cancer

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1007/s12282-013-0439-5

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Multi-walled carbon nanotubes translocate into the pleural cavity and induce visceral mesothelial proliferation in rats.2012

    • Author(s)
      J. Xu, M. Futakuchi, H. Shimizu, D.B. Alexander, K. Yanagihara, K. Fukamachi, M. Suzui, J. Kanno, A. Hirose, A. Ogata, Y. Sakamoto, D. Nakae, T. Omori, H. Tsuda.
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 103 Pages: 2045-2050

    • DOI

      10.1111/cas.12005

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dose-dependent mesothelioma induction by intraperitoneal administration of multi-wall carbon nanotubes in p53 heterozygous mice.2012

    • Author(s)
      A. Takagi, A. Hirose, M. Futakuchi, H. Tsuda, J. Kanno
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 103 Pages: 1440-1444

    • DOI

      10.1111/j.1349-7006.2012.02318.x.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lack of promoting effect of titanium dioxide particles on chemically-induced skin carcinogenesis in rats and mice.2012

    • Author(s)
      Y. Sagawa, M. Futakuchi, J. Xu, K. Fukamachi, Y. Sakai, Y. Ikarashi, T. Nishimura, M. Suzui, H. Tsuda, A. Morita.
    • Journal Title

      The Journal of toxicological sciences

      Volume: 37 Pages: 317-327

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Krasトランスジェニックラット膵管がんモデルにおける画像診断の試み2013

    • Author(s)
      柴田耕治, 辻厚至, 深町勝巳, 二口充, 津田洋幸, 酒々井眞澄
    • Organizer
      平成24年度「個体レベルでのがん支援活動」ワークショップ
    • Place of Presentation
      琵琶湖ホテル、大津
    • Year and Date
      20130206-20130207
  • [Presentation] パルミチン酸誘導体のインビトロ、インビボ抗がん効果の検討および作用機序のインシリコ解析.2013

    • Author(s)
      礒田泰彰, 森脇健太, 坂井勇斗, 深町勝巳, 二口充, 酒々井眞澄
    • Organizer
      平成24年度「個体レベルでのがん支援活動」ワークショップ
    • Place of Presentation
      琵琶湖ホテル、大津
    • Year and Date
      20130206-20130207
  • [Presentation] パルミチン酸誘導体の抗がん効果の検証2013

    • Author(s)
      酒々井眞澄, 坂井勇斗, 深町勝巳, 二口充, 礒田泰彰, 森脇健太
    • Organizer
      平成24年度「個体レベルでのがん支援活動」ワークショップ
    • Place of Presentation
      琵琶湖ホテル、大津
    • Year and Date
      20130206-20130207
  • [Presentation] SUPPRESSION OF METASTASIS BY NUCLEAR FACTOR KAPPAB INHIBITORS IN AN IN VIVO LUNG METASTASIS MODEL OF CHEMICALLY INDUCED HEPATOCELLULAR CARCINOMA.2012

    • Author(s)
      M. Futakuchi, K. Fukamachi, M. Suzui.
    • Organizer
      The 17th Japan-Korea Cancer Research Workshop
    • Place of Presentation
      Busan, Korea
    • Year and Date
      20121130-20121202
  • [Presentation] 骨微小環境での腫瘍間質相互作用における可溶性RANKLとTGFβの役割:前立腺癌・乳癌を用いた動物モデルによる解析2012

    • Author(s)
      二口充
    • Organizer
      第58回日本病理学会秋期特別総会
    • Place of Presentation
      ウインク愛知、名古屋
    • Year and Date
      20121122-20121123
  • [Presentation] Tumor growth in the bone microenvironment ; crosstalk between TGFbeta and ERK/AKT/PTEN signaling pathway.2012

    • Author(s)
      M. Futakuchi, Y. Sakai, K. Fukamachi, M. Suzui.
    • Organizer
      71th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
    • Place of Presentation
      Royton Sapporo, Sapporo
    • Year and Date
      20120919-20120921
  • [Presentation] TRB3 gene increases cell proliferation in mouse mammary carcinoma cells.2012

    • Author(s)
      Y. Sakai, K. Fukamachi, M. Futakuchi, H. Hayashi, M. Suzui.
    • Organizer
      71th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
    • Place of Presentation
      Royton Sapporo,o Sapporo
    • Year and Date
      20120919-20120921
  • [Presentation] Malignant tumor growth in the bone microenvironment; crosstalk between TGFβ and ERK/AKT/PTEN signaling pathway.2012

    • Author(s)
      M. Futakuchi, Y. Sakai, K. Fukamachi, R.K. Singh, M. Suzui.
    • Organizer
      The 14th international Binnial Congress of the Metastasis Research Society
    • Place of Presentation
      Brisbane, Austlaria
    • Year and Date
      20120902-20120905
  • [Presentation] Reactive Pulmonary Hyperplasia Induced by Intra Pulmonary Spray of Nano-Sized Carbon Black Particles.2012

    • Author(s)
      M. Futakuchi, J. Xu, Y. Inoue, M. Takatsuki, H. Tsuda, S. Masumi.
    • Organizer
      The 6th International Congress of Asian Society of Toxicology
    • Place of Presentation
      Sendai International Center, Sendai
    • Year and Date
      20120717-20120720
  • [Presentation] Crosstalk between TGFbeta and MAPK/AKT/PTEN signaling pathway in the bone microenvironment2012

    • Author(s)
      M. Futakuchi, K. Fukamachi, M. Suzui
    • Organizer
      第21回日本癌転移学会学術集会
    • Place of Presentation
      オリエンタルホテル広島、広島
    • Year and Date
      20120712-20120713
  • [Presentation] がんの骨転移の予防:可溶性Receptor Activator of Nuclear factor-kB Ligand (RANKL) を標的とした骨微小環境における乳がん細胞の増殖の予防作用.2012

    • Author(s)
      二口充, 坂井勇斗, 深町勝巳, 酒々井真澄.
    • Organizer
      がん予防大会2012
    • Place of Presentation
      じゅうろくプラザ、岐阜
    • Year and Date
      20120622-20120623
  • [Presentation] 骨微小環境におけるTGFβのシグナル伝達とAKT/PTEN、MAPKおよびRANKLシグナルとの関連.2012

    • Author(s)
      二口充, 坂井勇斗, 深町勝巳, 酒々井真澄.
    • Organizer
      第101回日本病理学会総会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル、東京
    • Year and Date
      20120426-20120428
  • [Book] 遺伝子医学MOOK22号 前立腺がんおよび乳がんの骨浸潤モデル:骨微小環境における腫瘍間質相互作用の分子メカニズムの解明と骨転移治療薬の開発への応用2012

    • Author(s)
      二口 充
    • Total Pages
      270
    • Publisher
      株式会社 メディカル ドゥ
  • [Book] 疾患モデルの作成と利用 ーがんー(編集:中村卓郎) 第3節転移浸潤モデル 第3項骨浸潤モデル2012

    • Author(s)
      二口 充
    • Total Pages
      633
    • Publisher
      株式会社 エル アイ シー

URL: 

Published: 2014-07-24  

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