がん細胞でのＹＢ－１の機能解析と発現意義―統合的理解へ向けて―

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24501323
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 河野 公俊 産業医科大学, 名誉教授, 名誉教授 (00153479)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 笹栗 靖之 産業医科大学, 医学部, 教授 (60140646) ; 王 克ヨン 産業医科大学, 産業医学研究支援施設, 准教授 (30369053)
• Keywords: がん制御遺伝子

Research Abstract

YB-1 の統合的理解にむけて、本研究では、がん細胞と血管内皮等の正常細胞内とでのYB-1の役割を統合的に理解するため、①核内機能、②会合分子解析、③YB-1結合microRNA解析、④YB-1の発現制御に関わる転写因子の解析を進める。本年度は①②新しい会合分子の同定と④臨床試料での発現解析を進めた。
１．新しい会合分子と機能解析
真核細胞のDNAトポイソメラーゼは、Ｉ型（TOPO1）とII型（TOPO2）が知られており、DNA鎖の切断と再結合に関与するDNA複製関連酵素である。一般的に増殖能の高い細胞で高発現しており、その阻害剤は抗がん剤として臨床で使用されている。我々は、今回YB-1が直接TOPO1と分子会合して、TOPO1の酵素活性を促進することを見出した。がん細胞をTOPO1阻害剤カンプトテシン（CPT）で処理すると、YB-1とTOPO1の間の分子会合は増加した。一方、TOPO2阻害剤アドリアマイシンでは分子会合の増加は観察されなかった。このCPT誘導性の分子会合増加は、抗酸化剤であるN-アセチル・システインで前処理すると阻害された。さらに、siRNAでYB-1の発現を抑制するとCPTに耐性を示した。これらの結果から、核内YB-1がTOPO1との直接的な分子会合を介してCPT感受性を増強すると考えられた。
２．臨床試料での発現解析
胃がんの種々の組織型でのYB-1の発現に特徴があることから、胃がんにおける腫瘍血管での発現との関連を解析し、新知見が得られた。悪性胸膜中皮腫症例をモデルとして、組織型、臨床病理学マーカーとYB-1の発現を検討した。特にYB-1の発現を制御する上皮・間葉移行にかかわる転写因子Twistを含め上皮・間葉移行にかかわるマーカーとともに解析しその結果を報告した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

25年度予定の約80％は達成している。一部計画順序の変更した会合分子の解析は順調に進んだ。25年度の研究成果は一部先行させて投稿を行なったことにより、研究①②④計画は順調に進んでいると判断している。③YB-1結合マイクロRNAの発現プロファイル解析は残念ながら一部機能解析は進んだが、標的分子は明らかになっていない。臨床試料での解析も悪性中皮腫については転写因子Twistを含め報告をすでに終え、胃がんについては新知見をまとめ、投稿している。

Strategy for Future Research Activity

最終年度は申請時計画した4課題に全力で取り組み、結果を出すことに鋭意努力する。
特にYB-1の機能とがん治療についてまとめ論文化したいと考えている。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

試薬の購入金額が予定額より安くなっており、予算から171,030円が余った。
26年度の研究物品費として利用する。

Research Products

• [Journal Article] Peroxiredoxins, thioredoxin, and Y-box-binding protein-1 are involved in the pathogenesis and progression of dialysis-associated renal cell carcinoma (2013)
  • Author(s): Fushimi F., Taguchi K., Izumi H., Kohno K., Kuwano M., Ono M., Nakashima Y., Takesue T., Naito S., Oda Y.
  • Journal Title: Virchows Archiv Volume: 463 Pages: 553-562
  • DOI: 10.1007/s00428-013-1460-y.
  • Peer Reviewed