2014 Fiscal Year Annual Research Report
オートファジー制御に基づく効果的な癌免疫療法の確立
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24501331
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| Research Institution | Shimane University |
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Principal Investigator |
原田 守 島根大学, 医学部, 教授 (50260716)
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2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 癌 / アポトーシス / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最終年度は、がん細胞選択的に細胞死（apoptosis）を誘導できるTRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) 分子が、ヒト膵がん細胞に対するapoptosisの誘導において、抵抗性機序として誘導されるautophagyを抑制することにより、apoptosis誘導が増強できるか検討した。autophagy阻害剤としてマラリア治療薬として臨床で使用され安全性が確認されているchloroquineを用いた。まず、ヒト膵癌細胞株（MiaPaca-2、Panc-1）のいずれの細胞株にもTRAILの受容体であるdeath receptor (DR4、DR5) を発現していたが、MiaPaCa-2はTRAILに高感受性だったがPanc-1はTRAIL低感受性だった。両細胞株はchloroquineに濃度依存的な感受性を示したが、それぞれのsuboptimal濃度でMiaPaCa-2はTRAILに対して相加的な抗癌効果を示した。その機序として、apoptosisの誘導とともにコロニー形成能を低下させることが確認された。また、chloroquine単独では、癌細胞にG2/M arrest を誘導することを確認した。さらに、MiaPaca-2とPanc-1において、autophagy関連分子であるbeclin-1の発現をsiRNAで選択的に低下させると、TRAILに対する感受性が有意に増強されることを細胞分子レベルでも確認できた。さらに、免疫不全マウスにヒト膵がん細胞MiaPaCa-2を皮下接種したモデルを用いて、TRAILとchloroquineの併用によりin vivo でも抗がん効果が増強されることを in vivo でも確認した。以上より、ヒト膵癌細胞に発現するdeath receptor を標的としたTRAILに基づくがん治療にchloroquineを併用することの有効性が明らかになった。
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[Journal Article] Prognostic impact of programmed cell death 1 ligand 1 expression in human leukocyte antigen class I-positive hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy.2015
Author(s)
Umemoto Y, Okano S, Matsumoto Y, Matsumoto Y, Nakagawara H, Matono R, Yoshiya S, Yamashita Y, Yoshizumi T, Ikegami T, Soejima Y, Harada M, Aishima S, Oda Y, Shirabe K, Maehara Y.
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Journal Title
Journal of Gastroenterolog
Volume: 50
Pages: 65-75
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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