2014 Fiscal Year Annual Research Report
ミトコンドリア依存性抗がん剤耐性機構におけるグルココルチコイドの役割
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24501353
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
笠原 恵美子 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30468269)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久保 秀司 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (10441320)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | ストレス / ミトコンドリア / シスプラチン / 中皮腫 / グルココルチコイド / 薬剤耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんに伴う痛みに加え抗がん剤治療の副作用による激しいストレスも、がんの治療効果に大きく影響することが臨床上よく知られている。しかしながら生体のストレス応答時において、薬剤感受性への影響や、その作用機序については不明な点が多い。本研究では、ストレス関連ホルモンであるグルココルチコイド（GCs）に焦点を当て、ストレス負荷におけるGCsの分泌上昇が、抗がん剤の作用へ及ぼす影響を検討した。GCsは、ストレス応答時に活性化される視床下部―下垂体―副腎（HPA）軸の終末生理活性物質として血中に分泌される。ストレス負荷により上昇するレベルと同程度のGCsを、マウス中皮腫の培養細胞に添加すると、シスプラチンによる殺細胞効果が有意に減弱した。中皮腫細胞のミトコンドリアをエチジウムブロマイドの添加により低下させた細胞（中皮腫ρ0細胞）では、GCs添加によるシスプラチンの薬剤耐性が解除されることより、GCsによるシスプラチン耐性はミトコンドリアを介していることが示唆された。シスプラチンによる殺細胞作用はミトコンドリアからの活性酸素の産生上昇が重要な役割を担っている。GCsをin vitroにおいて中皮腫細胞に添加するとミトコンドリアからの活性酸素を抑制することが明らかとなった。更に、マウスへのストレス負荷時にHPA軸の活性化により血中GCs濃度が上昇するが、これらストレス負荷マウスにおいてもミトコンドリアの呼吸活性と活性酸素産生が抑制された。GCsの分泌不全(MC2R KO)マウスにおいては、ストレス負荷によるミトコンドリアへの作用が解除された。また、MC2RマウスにおいてはWTマウスと比較してシスプラチンの副作用である腎毒性が顕著であった。
以上のことより、ストレス関連ホルモンであるGCsは、ミトコンドリアからの活性酸素を負に制御して抗がん剤の感受性を低下させることが明らかとなった。
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[Journal Article] Stress-Induced Glucocorticoid Release Upregulates Uncoupling Protein-2 Expression and Enhances Resistance to Endotoxin-Induced Lethality2015
Author(s)
Kasahara E, Sekiyama A, Hori M, Kuratsune D, Fujisawa N, Chida D, Hiramoto H, Li J, Okamura H, Inoue M, Kitagawa S.
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Journal Title
Neuroimmunomodulation
Volume: ー
Pages: ー
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Haploinsufficiency of the c-myc transcriptional repressor FIR, as a dominant negative-alternative splicing model, promoted p53-dependent T-cell acute lymphoblastic leukemia progression by activating Notch1.2015
Author(s)
Matsushita K, Kitamura K, Rahmutulla B, Tanaka N, Ishige T, Satoh M, Hoshino T, Miyagi S, Mori T, Itoga S, Shimada H, Tomonaga T, Kito M, Nakajima-Takagi Y, Kubo S, Nakaseko C, Hatano M, Miki T, Matsuo M, Fukuyo M, Kaneda A, Iwama A, Nomura F.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 10
Pages: 5102-17
Peer Reviewed
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[Journal Article] Alternative splicing of FBP-interacting repressor coordinates c-Myc, P27Kip1/ cyclinE and Ku86/ XRCC5 expression as a molecular sensor for bleomycin-induced DNA damage pathway.2014
Author(s)
Rahmutulla B, Matsushita K, Satoh M, Seimiya M, Tsuchida S, Kubo S, Shimada H, Ohtsuka M, Miyazaki M, Nomura F.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 15
Pages: 2404-17
Peer Reviewed
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