2014 Fiscal Year Annual Research Report
ヒトＢＡＣを用いた自閉症スペクトラム患者共通遺伝的リスク因子の解析
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24510280
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
井上 由紀子 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第六部, 流動研究員 (30611777)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 自閉症スペクトラム / SNP / ヒトBAC / BACトランスジェニックマウス / アンチセンスRNA / Moesin |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年行われた全ゲノム相関解析の結果、自閉症スペクトラム(ASD)患者群で最も広く共有される６つの一塩基多型(SNP)が、染色体5p14.1上に隣接するCDH10/CDH9遺伝子間の蛋白非コード領域に位置することが報告された。また、そのリスクSNP領域から新規アンチセンスRNA(Moesin pseudogene1 antisense)が転写されることが示され、これがMoesin遺伝子から転写されるmRNAと結合して、シナプス形成に関与するMoesin蛋白量を変化させることによりASDの病因に寄与する可能性が報告されている。本研究では、このASDリスクSNP領域に対応するヒトゲノム配列を有する細菌人工染色体(BAC)に修飾を施し、トランスジェニックマウスを作製して転写調節活性の検出を行ったところ、ASD患者において臨床的に機能障害が認められる脳領域（大脳皮質・線条体・小脳）において作用するエンハンサーの存在が見出され、その活性はげっ歯類には無く霊長類特異的であること、直近遺伝子CDH10の遠位エンハンサーではなくMoesin pseudogene1 antisenseのエンハンサーであることが明らかになった。以上の結果は、ASDの複雑な遺伝的背景の一端を解明した点で意義深く、最終年度はこれらをまとめ、論文として投稿準備・追試を行い現在投稿中である。また近年さまざまな疾患リスクSNPの同定が進んでいるが、全ゲノム中で遺伝子をコードする配列はわずか2%程度であるため、同定されたSNPの大部分は本研究対象のASDリスクSNPと同様に蛋白非コード領域内にあり、それらの機能解析法はこれまでほとんど開発されてこなかった。本研究により有用性を示した「ヒトBACを用いるエンハンサー検出法」は、ポストゲノムにおいて疾患リスクSNPの機能をスクリーニングする有益技術として非常に重要である。
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[Journal Article] Additive dominant effect of a SOX10 mutation underlies a complex phenotype of PCWH2015
Author(s)
Ito Y, Inoue N, Inoue YU, Nakamura S, Matsuda Y, Inagaki M, Okubo T, Asami J, Terakawa YW, Kohsaka S, Goto Y, Akazawa C, Inoue T, Inoue K
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Journal Title
Neurobiology of Disease
Volume: In Press
Pages: In Press
DOI
Peer Reviewed
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