アクチビンＡによるマクロファージ活性化機構の解明と自然免疫に機能する化合物の探索

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24580440
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 小川 健司 独立行政法人理化学研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 専任研究員 (50251418)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: Activin A / マクロファージ

Outline of Annual Research Achievements

我々は免疫担当細胞が、その活性化にともなってActivin Aを産生することを明らかにして来た。　本研究では、マクロファージが産生するActivin Aの自然免疫および獲得免疫に果たす役割を明らかにする目的で、マクロファージにおけるActivin Aのに着目し、自然免疫応答時にマクロファージが産生するActivin A のオートクラインループやオルタネーティブ活性化に対するActivin A の生理作用を分子レベルで解明するための研究を行った。マウスから単離した初代培養マクロファージを抗Activin A中和抗体の存在下または非存在下においてTLR4のリガンドであるR848で刺激し、24時間後のRNAをMicroarray法で解析した。その結果、Activin Aの中和抗体添加によって発現量が減少する遺伝子が得られた。これらの遺伝子発現の経時的変化をリアルタイムRT-PCRを用いて検討した。Microarrayによって得られたActivin Aの中和によって発現量が減少する遺伝子の内、Arginase 1およびTGFB1の二種類の発現は、TLR刺激後6時間までは見られず、8時間から24時間にかけて緩やかに上昇することが明らかとなった。これらの遺伝子は、マクロファージをActivin Aで刺激した際に、刺激後8時間をピークとして発現上昇が認められた。更に、これらの遺伝子のTLR刺激後24時間での発現上昇は、Activin A中和抗体によって大きく抑制されるが、類縁の因子であるTGF-β1の中和抗体やisotype controlでは変化しなかった。これらのことからTLR刺激を受けたマクロファージはActivin Aを産生し、分泌されたActivin Aはオートクラインループを介してマクロファージのArginase 1およびTGFB1発現を誘導していることが明らかになった。これらの因子は、Activin Aによるマクロファージのオルタネーティブ活性化に重要な役割を果たしていることが示唆された。